比起屠杀论，印第安人是因为瘟疫感染死亡，导致大规模人口丧失的可能性更大。当然屠杀肯定是存在的，比如切诺基人是有证据被屠杀的。只不过大规模的人口灭失，绝非屠杀能够完成的。
原本美洲大陆和欧亚大陆是分离的，隔着太平洋和大西洋。但是欧洲人登上 美洲大陆那一刻，发现了这个大陆上和已知的文明、动物、植物的种类有着非常大的差异。
这其实就存在着一种可能性，那就是一旦由欧洲人带来的某种已知疫病，在美洲大陆上，是没有天敌的，反之亦然。
当时候欧洲人带到北美大陆的是诸如天花，伤寒、霍乱等瘟疫；对于这些瘟疫，欧洲人实际上由于历史上多次经历，所以是有一定的免疫能力的。有个数据，17世纪某次美国费城天花的感染率50%，但最终死亡率为9%，但对印第安人是绝对致命的。
当初西班牙人带到北美的天花，在1520年和1532年爆发了两次，一共导致800万处于墨西哥南部的阿兹特克人死亡。而当时墨西哥城的阿斯蒂克人更是在一天之内就死了20万人，原因也可能是因为天花。所以致死率是相当高的。
其实同样的瘟疫一旦蔓延，在当时的医疗水平和有组织形式的“抗疫”。处于当时情况的美洲仍然处于原始社会形态的印第安人是根本没有能力阻止这场灾难的。
其实即便是欧洲人自己，组织抗疫的能力也是非常成问题的，14世纪开始的第二轮“黑死病”在此后的300多年间，多次在欧洲大陆和英伦三岛上隔几年肆虐一遍。1630年一半米兰人死于瘟疫；1656年60%的热亚那人死于瘟疫。而欧洲人当时最流行的就是“放血”，才不管是因为细菌还是病毒引发的病，放血就完了。
但是瘟疫实际上最终并不能完全灭掉某些印第安部落。印第安人大量灭失，除了瘟疫之外，还有大规模的饥荒。
原来北美印第安人主要的食物和经济来源是依靠猎杀北美野牛，其实如果没有外来的欧洲人，就靠印第安部落那种原始的猎杀，实际上是不会造成生态性的破坏的。但是欧洲人到了北美需要土地，需要建立种植园经济，需要建设大量的工厂和城市，所以适合野牛的生存的环境也越来越小。
而且在多年融合，美国白人还给了印第安人枪，这导致了美洲野牛被疯狂屠杀买卖，规模越来越小。食物和经济来源越少，印第安人的大灾荒自然也就更频繁，人口也就越来越少。
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