比起屠殺論，印第安人是因為瘟疫感染死亡，導致大規模人口喪失的可能性更大。當然屠殺肯定是存在的，比如切諾基人是有證據被屠殺的。只不過大規模的人口滅失，絕非屠殺能夠完成的。
原本美洲大陸和歐亞大陸是分離的，隔著太平洋和大西洋。但是歐洲人登上 美洲大陸那一刻，發現了這個大陸上和已知的文明、動物、植物的種類有著非常大的差異。
這其實就存在著一種可能性，那就是一旦由歐洲人帶來的某種已知疫病，在美洲大陸上，是沒有天敵的，反之亦然。
當時候歐洲人帶到北美大陸的是諸如天花，傷寒、霍亂等瘟疫；對於這些瘟疫，歐洲人實際上由於歷史上多次經歷，所以是有一定的免疫能力的。有個數據，17世紀某次美國費城天花的感染率50%，但最終死亡率為9%，但對印第安人是絕對致命的。
當初西班牙人帶到北美的天花，在1520年和1532年爆發了兩次，一共導致800萬處於墨西哥南部的阿茲特克人死亡。而當時墨西哥城的阿斯蒂克人更是在一天之內就死了20萬人，原因也可能是因為天花。所以致死率是相當高的。
其實同樣的瘟疫一旦蔓延，在當時的醫療水平和有組織形式的“抗疫”。處於當時情況的美洲仍然處於原始社會形態的印第安人是根本沒有能力阻止這場災難的。
其實即便是歐洲人自己，組織抗疫的能力也是非常成問題的，14世紀開始的第二輪“黑死病”在此後的300多年間，多次在歐洲大陸和英倫三島上隔幾年肆虐一遍。1630年一半米蘭人死於瘟疫；1656年60%的熱亞那人死於瘟疫。而歐洲人當時最流行的就是“放血”，才不管是因為細菌還是病毒引發的病，放血就完了。
但是瘟疫實際上最終並不能完全滅掉某些印第安部落。印第安人大量滅失，除了瘟疫之外，還有大規模的饑荒。
原來北美印第安人主要的食物和經濟來源是依靠獵殺北美野牛，其實如果沒有外來的歐洲人，就靠印第安部落那種原始的獵殺，實際上是不會造成生態性的破壞的。但是歐洲人到了北美需要土地，需要建立種植園經濟，需要建設大量的工廠和城市，所以適合野牛的生存的環境也越來越小。
而且在多年融合，美國白人還給了印第安人槍，這導致了美洲野牛被瘋狂屠殺買賣，規模越來越小。食物和經濟來源越少，印第安人的大災荒自然也就更頻繁，人口也就越來越少。
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