我的一生其实非常短，是按小时来计算。但是，我可以在短时间内把自己克隆成千上万份，孙悟空浑身的毛拔光了变出来的猴子也没我的子代病毒多。
新型冠状病毒
的自述
大家好，我是近来万众瞩目的新型冠状病毒（2019-nCoV），引起新型肺炎的罪魁祸首。最近，我天天上新闻，每天大家谈论最多的也是我，于是乎，病毒学家们给我编了一个家谱，想让大家好好认识一下我。
我属于套式病毒目（Nidovirales）冠状病毒科(Coronaviridae)中的乙型冠状病毒属（Betacoronavirus）。在这个属里，我有几个兄弟，大家比较熟悉的是2003年引起SARS的SARS-CoV，和2012年引起MERS（Middle East Respiratory Syndrome，MERS，中东呼吸综合征）的MERS-CoV。
其中，SARS-CoV是我的“亲哥”，我们有很多类似地方：都通过相同的方式进入到宿主细胞启动感染。SARS-CoV在2003年之后，就过起了隐居的生活。而我“堂哥”MERS-CoV，脾气暴躁，时不时就会闯进公众视野，引起的疾病也比较严重，并且致死率也高，达到35%。
大家都知道，新陈代谢是生命体最主要的生命活动形式， 但是我们没有完整的新陈代谢系统。只要我们进入宿主体内，就会利用宿主的细胞来完成新陈代谢，并繁衍生息。不过我们可不是随便找宿主的。经过多年的相互适应，我们会在相对固定的宿主物种中寄生，和平共处。我们默默地在自己的地盘过着无忧无虑的生活，本不想危害任何生物。
没想到，人类的活动能力和范围不断增强和扩大，严重威胁到我们。比如，有些人爱吃野味，抓走我们的宿主，不停地侵犯我们的生存空间，惹得我的兄弟们怒发冲冠，多次出来惩罚这些人，但是人类还是恶习难改。
而这次我也拍案而起！目前，我已成功感染了2.4万人，造成了约500人死亡（截至2月5日24时国家卫生健康委官网消息）。我是第一次在人类的视野中出现。但不打不成交，借这次机会，我详细做个自我介绍，希望这次人类能警钟长鸣，不要再侵犯野生动物，我们也就不攻击人类了。我们互不侵犯、和平共处。
我的样子
我和其他冠状病毒兄弟们差不多，呈球状，直径约为100nm～160nm，人类利用一种可以放大很多倍的电子显微镜才能看到我的样子。人类觉得我们酷似一顶王冠，因此取名冠状病毒，英文名是“Coronavirus”，源自拉丁语的Corona。
我的身体是由蛋白质和核酸组成的。最外面是刺突蛋白（Spike，S），这是维持我的体型和身材（病毒颗粒形态）非常重要的蛋白；再往里是E和M蛋白。这些都是撑起病毒颗粒形状的重要蛋白。最里面就是对于我繁衍生息最重要的遗传物质RNA，它被N蛋白包裹并保护着(图1)。就是这些蛋白和RNA组成了具有感染性、可以引起疾病的病毒颗粒。
冠状病毒颗粒示意图
我的基因
我的遗传信息，也就是基因，都保存在一段长约30K的单链RNA上，也称为我的基因组RNA。这段RNA可以编码我一生中所有生理过程需要的蛋白质。这些蛋白质可以粗略的分为结构蛋白、非结构蛋白和辅助蛋白。
打开宿主的钥匙——结构蛋白
结构蛋白S、 E、 M和N蛋白是维持病毒颗粒结构重要的组分，被称为“结构蛋白”，特别要提的是位于病毒颗粒最外面的S蛋白。我必须要依靠S蛋白和宿主细胞受体相互作用才能进入宿主细胞，开始感染。宿主细胞受体就好比是我进入细胞要经过的大门的锁，S就相当于是我打开这把锁的钥匙。所谓“一把钥匙开一把锁”，我和我“亲哥”SARS-CoV都是通过血管紧张素转换酶2（ACE2）这个受体开启细胞大门的，而我“堂哥”MERS-CoV是通过二肽基肽酶4（DDP4）作为受体进入宿主细胞。
由于宿主不同细胞类型表达的蛋白不一样（比如人的肝组织与肺组织表达的蛋白种类就不尽相同），所以我们用哪种受体，也决定了我们能侵染哪种细胞，决定了我们侵染的组织器官的偏好性。另外，不同的宿主，不同的物种，基因的序列按照进化的亲缘关系也有一定的差异，所以，不同物种编码出来的ACE2蛋白也有差别。因此，我这把S蛋白的“钥匙”，也不是能任意开某个物种的ACE2蛋白这把“锁”的。这就决定了我们对所感染宿主的偏好性。
比如，最近武汉病毒所石正丽团队就发现我们的S蛋白可以开启人、果子狸以及蝙蝠的ACE2蛋白，但是不能开启小鼠的ACE2，所以我们不能也不会去感染小鼠。
无论是宿主表达受体的基因不同，还是受体基因在不同器官组织的表达谱的差异，都导致我们只能感染某些宿主的一些特定器官组织，不能随便选择宿主和感染的器官，这就是“遗传屏障”。
但是这种“遗传屏障”也不是完全不变的。我们的S基因在不停进化，宿主也在不停进化，这种变化是有可能打破“遗传屏障”的，使得我们侵染的宿主物种范围扩大，造成病毒的跨种传播。
还有一种情况，就是病毒本来就能识别人类的受体，不存在所谓的“遗传屏障”。我们本来是和人类“划地而治”，寄生在野生动物体内，躲在深山老林隐居。具有这种空间的“物理屏障”。
但是还是有些人有捕杀野生动物的恶习，使得原有的“物理屏障”被打破，让病毒有机会和人类接触，造成了跨种传播。由于人类之前没有接触到被“物理屏障”隔离的病毒，这对人类来说，相当于一种新的病毒的感染，体内没有保护机制，所以，往往造成严重的后果。
加上医学对新病毒缺乏诊断和治疗的手段，所以极易造成大规模的流行。传宗接代的后宫——非结构蛋白
繁衍生息、传宗接代，是生物另外一个基本的特征。我是依靠基因组RNA所编码的诸多“非结构蛋白”完成这一生理过程的。基因组RNA中有两个大的重叠开放阅读框(Open reading frame，ORF)，分别是ORF1a和ORF1b。这二者主要是负责编码与病毒复制、转录相关的酶，包括木瓜样蛋白酶(Papain-like protease, PLpro)、3C样蛋白酶(Chymotrypsin-like protease,3CLpro)、甲基转移酶，以及RNA依赖的RNA聚合酶等大约15～16个蛋白。
这些蛋白组成了复制和转录的复合物，一方面合成我子代病毒的遗传信息，另一方面转录出子代病毒需要的结构蛋白的mRNA。
锦上添花——辅助蛋白
辅助蛋白是多种小蛋白的统称，他们不直接参与到我的生理过程中。主要是蒙骗宿主细胞抗病毒的免疫系统，帮助我更方便、更高效地完成各个生理过程。
以上就是我所有的基因。
人类掌握了分子生物学技术后，可以将我的基因组RNA克隆，对我们进行改造，这被称为“反向遗传学”。这是一项十分了不起的技术，可以利用这项技术制造出致病性低，但是免疫原性不变或者更强的病毒，作为疫苗来保护人类不被感染。
我的一生
我的一生其实非常短暂，是按小时来计算。但是，我可以在短时间内把自己克隆成千上万份，孙悟空浑身的毛拔光了变出来的猴子也没我的子代病毒多。简单来说我这一生有这么几步:
冠状病毒生命周期以及药物作用靶点
首先，我要进入细胞。之前提过，我是通过最外面的S蛋白和细胞表面受体蛋白ACE2结合，然后开启进入细胞的大门的。ACE2具有蛋白酶的活性，可以切割和激活S蛋白，从而诱发病毒与细胞膜融合，帮助我进入细胞。病毒的进入是病毒感染至关重要的一步，因此病毒S蛋白和细胞受体也是预防和治疗病毒感染的关键靶点。
其次，进入细胞后，我会将遗传物质RNA释放出来。它可以作为模板，在宿主核糖体的帮助下，直接翻译产生一个很长的“非结构蛋白”。这个长的“非结构蛋白”，具有木瓜样蛋白酶和3C样蛋白酶活性，可以进一步将自己切割成多个蛋白；每个蛋白具有不同的功能。只有被切开，才能分别到自己的岗位上执行功能，所以蛋白酶活性对我的生存以及繁衍生息至关重要。
这些被切开的蛋白大概有15个～16个，比如甲基转移酶会在我的基因组5’端进行甲基化修饰，让基因组RNA的化学性质更稳定。另外，也将我伪装成宿主的RNA，不被宿主的抗病毒免疫系统发现。
此外，最关键的是一个叫做RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase, RdRP）的蛋白。这个酶对我复制和扩增最为关键！一旦该酶的表达或者活性受到抑制，我将无法扩增，感染也就会被抑制。因为RdRp可以转录出和基因组RNA互补的负链，并以此为模板合成更多的病毒RNA，以此扩增病毒基因组；同时，以负链RNA为模板转录出其他亚基因组RNA，用于翻译病毒组装不可或缺的结构蛋白质，比如M、N、S等。
最后，N、 M、 S蛋白有条不紊地将新合成的子代病毒基因组RNA组装成病毒颗粒，通过细胞的转运机器，释放到细胞外。
至此，我从进入细胞，到翻译蛋白，复制基因组，组装子代病毒颗粒，再释放到细胞外，便完成了我一生的生活周期。在这个过程中，我需要宿主细胞的很多帮助，比如需要细胞受体以及蛋白翻译机器和细胞转运机器等，我也需要自己的蛋白酶、聚合酶等参与，缺一不可。
我的克星
所谓“知己知彼，百战不殆”，科学家们通过辛勤的科研劳动，清楚认识了我的一生，并有针对性地设计了很多对付我的方法。
设置拦路虎——抑制病毒进入细胞
最常用的抑制病毒进入细胞的方法就是采用生物技术的手段，将病毒颗粒表面的S蛋白单独生产或者嵌合在其他病毒载体中，做成亚单位疫苗或者病毒载体疫苗。疫苗免疫人体后，人体内就会产生针对S蛋白的特异性中和抗体。当真正的病毒感染细胞后，人体的中和抗体可以迅速结合病毒S蛋白，使其不能有效地和宿主细胞受体相互作用，从而大大抑制了病毒进入细胞，起到了预防的效果。目前清华大学医学院张林琦教授团队正在紧锣密鼓地研究此类疫苗。
还有一种方案，就是在康复病人的体内，寻找产生针对S蛋白中和性抗体的B细胞，得到编码中和性抗体的基因序列，采用生物工程手段，在体外大量生产中和性抗体，再输入人体。这也可以在一定时间内实现抑制病毒进入细胞的效果。
断粮草——抑制病毒的蛋白酶活性
只有木瓜样蛋白酶和3C样蛋白酶切割“非结构蛋白”，才能产生有复制和转录活性的RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）。所以，抑制这两种蛋白酶的活性也会阻碍我的增殖。最近，饶子和院士团队解析了我的3C样蛋白酶的晶体结构，对于开发相应的抑制剂具有巨大推动作用。
以假乱真——抑制病毒的RdRp活性
RdRp是我基因组RNA复制的发动机，利用核苷酸（NTP）为原料，合成大量新的基因组RNA。而人类在化学库中也能找到一类和NTP长得非常像的分子，称之为核苷酸类似物。该类化合物由于和NTP长得非常像，所以可以“欺骗”我的RdRP，代替NTP和RdRP结合，插入到正在合成的RNA链中。
然而，当病毒聚合酶试图加入下一个NTP时，就会发现无法添加，因为核苷酸类似物由于化学结构的不同，不能在RdRP作用下继续和NTP发生聚合反应，从而导致RNA合成提前终止。
瑞德西韦（Remdesivir）就是这类化合物。这个化合物是由美国Gilead公司研发，对多种RNA病毒的RdRp均有抑制作用。美国北卡罗来纳大学的Ralph Baric教授发现这个化合物对我“堂哥”MERS-CoV和“亲哥”SARS-CoV在动物水平上都有非常好的治疗效果。
目前，为了应对疫情，瑞德西韦治疗新型冠状病毒的临床试验，已于2月5日在武汉市金银潭医院宣布启动。
通过这次经历，我希望人类认识到，病毒也是大自然家庭的一员，在这个大家庭中，每个物种都有自己的空间。希望每个成员都能彼此尊重，按照大自然的规律和规则相处，共同建立大自然所有生命的命运共同体。
文：清华大学医学院 任文琳 龚明丽 丁强
校对：吴卫红 栾兆琳
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