人生小哲理
不貶不褒
如實陳述
方為科普之道
正文
幹細胞藥品化路漫漫，只要比昨天進步就值得鼓勵！移植物抗宿主病是兩個免疫系統之間的一場戰爭。那麼，間充質幹細胞是否可以充當調停者呢？
從國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心官網獲悉，鉑生卓越生物科技(北京)有限公司幹細胞新藥臨床試驗申請，默許通過。受理號 ：CXSL1900124 。藥品名：人臍帶間充質幹細胞注射液。適應症是：用於治療激素耐藥的急性移植物抗宿主病。值得一提的是，前面默許的幾個適應症的給藥方式都是局部注射，而這個適應症的給藥方式屬於靜脈滴注。
截止目前（2020年2月3日），國家藥品評審中心（CDE）相繼受理12項幹細胞藥物臨床試驗申請，目前通過默示的為5項（如下表）。通過默示的涉及的適應症除了膝骨關節炎，糖尿病足潰瘍之外，終於又多了一個：移植物抗宿主病（GVHD）。
1 移植物抗宿主病（GVHD）簡述
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。這是異基因造血幹細胞移植後最主要的併發症，是一種多系統損害（皮膚、食管、胃腸，肝臟等）全身性疾病，是造成死亡的重要原因之一。
20世紀90年代以來，造血幹細胞移植療法進展迅猛，治癒的病種範圍廣，治療方法更為安全有效，已成為治癒多種良性、惡性血液病與遺傳性疾病的重要手段。GVHD也隨之而生，其免疫排斥反應，主要由供者T細胞所介導，通過T細胞攻擊移植物細胞，嚴重的甚至造成患者死亡。
GVHD治療的一線用藥均為腎上腺皮質激素，然而單用腎上腺皮質激素的療效有限，其有效率約為50%。目前還沒有治療GVHD的標準二線方案，通常需長期聯合其他免疫抑制藥物。對於部分GVHD，用常用藥物包括一線、二線藥物的治療效果均不理想。
2 移植物抗宿主病與間充質幹細胞
間充質幹細胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）的免疫調節特性為其作為臨床治療GVHD提供了可能。近年來的相關研究表明，MSCs可以通過抑制淋巴細胞的增殖、抑制抗原呈遞細胞分化成熟及功能發揮、抑制CTL形成、增加調節性T細胞比例等多種途徑發揮免疫調節作用。
在臨床上，MSCs 應用於異基因造血幹細胞移植後移植物抗宿主病的預防和治療效果顯著。首次成功應用是：MSCs 治療 9 歲男孩的重症類固醇和環孢黴素抵抗型移植物抗宿主病。世界首個幹細胞治療藥物是 Prochymal 。
2002年，《英國血液學雜誌》(Br JHaematol)刊發了Lee等人首次將MSCs與單倍體相合HSCs共移植，顯示出促進植入及減輕急性移植物抗宿主病 (aGVHD) 的療效。
2004年， Le Blanc等 [1]首次嘗試用MSCs治療 1 例激素耐藥的IV度腸道和肝臟急性移植物抗宿主病 (aGVHD)患者，結果療效顯著。隨後，多個治療中心相繼應用 MSCs 治療GVHD[2-4]。
2008年，美國《白血病》雜誌(Leukemia)刊發了 Ning 等人在一個初步隨機對照臨床研究中，發現 MSCs與HSCs 移植共輸注會降低急性移植物抗宿主病(aGVHD)的發病率。同年，歐洲骨髓移植協會推薦將MSCs 作為急性移植物抗宿主病(aGVHD)的二線治療手段之一。因此，MSCs 對造血幹細胞移植 後aGVHD 發生率的減低及治療得到了大多數專家的共識。
2009年，Prochymal（骨髓來源MSC）治療難治性GVHD的3期臨床試驗的失敗，是MSCs臨床應用的一個災難性事件，幾乎否定了MSC的臨床療效。
2010年，《美國血液與骨髓移植生物學雜誌》(Biology of Blood and Marrow Transplantation )刊發了Baron 等人對20 例供受者HLA不全相合的患者行減低劑量預處理移植，同時輸注第三方MSCs，研究發現MSCs 能降低aGVHD 相關死亡率。
2015年，在《柳葉刀·血液學》（The Lancet Haematology）刊登的一項評估MSCs治療激素耐藥的aGVHD的反應和生存系統回顧和薈萃分析。研究共發現628項文獻，閱讀文獻後排除610項文獻。其中極具價值的六項研究提供的數據包含主要結果分析（119名患者）。在MSCs治療後6個月生存率為63%（95%CI 50-74，I2=41%）。表明注射MSCs是治療激素耐藥的急性GVHD的一個可行的治療方法。[5]
2018年2月，Mesoblast宣佈，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（aGVHD）患兒的異基因間充質幹細胞候選產品MSC-100-IV（remestemcel-L），在治療後28天，發現幹細胞治療難治性兒童GVHD相對於傳統治療對照45%的反應性，取得了顯著改善（69%的反應性）。意味著，這款藥物有望成為在美國第一款獲得FDA批准上市的MSCs產品。[6]
2019年5月，Mesoblast宣佈已開始向美國FDA提交其MSCs藥物Remestemcel-L (曾叫MSC-100-IV, 又叫Prochymal，授權日本銷售那個叫Temcell，其實都是一回事)的上市申請（BLA），用於治療類固醇難治性aGVHD患兒。
預計2020年，也就是今年上半年會出結果，我們拭目以待。
3 文末吐槽
最後，放上以前的一張圖吧。
再次陳述，幹細胞不是萬能神藥，幹細胞治療的有效性是建立在對幹細胞和疾病正確認識的基礎之上 ！幹細胞藥物開發和臨床研究是一項空前複雜的系統工程，涉及到多學科、多技術、多因素綜合考慮。其所面臨的問題不單純是細胞學家和醫生就能夠考慮周詳的。關山難越，任重道遠。我們既不要過早的宣佈勝利，也不要過早的放棄一個有希望的治療策略。
部分參考文獻：
[1] Le Blanc K,Rasmusson I,Sundberg B,et al.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet.2004;363(9419): 1439-1441.
[2] Zhao K, Huang F, Peng YW, Clinical observation of mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory acute graft-versus-host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2013;34(2):122-126.
[3] Introna M, Lucchini G, Dander E, et al.Treatment of Graft versus Host Disease with Mesenchymal Stromal Cells: A Phase I Study on 40 Adult and Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 ;20(3):375-381.
[4] 張樂施,劉啟發,黃科.問充質幹細胞治療糖皮質激素耐藥性慢性移植物抗宿主病臨床療效觀察[J].中華內科雜誌,2009,48(7):542-546.
[5] Hashmi,Shahrukh, et al. Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review and meta-analysis.The Lancet Haematology. Published Online 26 November 2015.
[6].PRIMARY ENDPOINT SUCCESSFULLY ACHIEVED IN MESOBLAST’S PHASE 3 CELL THERAPY TRIAL FOR ACUTE GRAFT VERSUS HOST DISEASE
幹細胞三期臨床試驗成功的關鍵要素是什麼？
— END —
閱讀更多 幹細胞者說 的文章
