11月26日，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（帕博利珠單抗，俗稱“K藥”）在我國的又一項適應症——聯合化療用於轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療，已完成了上市申請審批，目前進入制證階段。這已經是K藥在我國獲批的第四個適應症了。
圖表1：K藥在我國獲批適應症情況
來源：公開資料，中康產業資本研究中心
K藥的開發還處在早期階段
據默沙東公佈的2019年第三季度報，K藥今年前3季度的銷售收入為79.73億美元，同比增長59%；其中，第三季度單季全球銷售額為30.7億美元，同比增長62%，增勢十分迅猛。與O藥相比，K藥也顯示出了絕對的優勢，銷售額不僅實現彎道超車，反超Opdivo（O藥），有一種一往無前的態勢。
圖表2：2015-2019年Opdivo與Keytruda全球銷售情況（億美元）
而依據各大跨國藥企2019年上半年藥品銷售情況，K藥的銷售額位居全球第三。與2018年相比，排名上升了一位。隨著K藥的適應症不斷擴展，應用的癌症細分領域越來越多，未來也將佔領更多市場份額，銷售額會一路上升，而與之相反的，Humria和Revlimid都將在未來1-3年內迎來專利斷崖期，仿製藥對其產生衝擊是不可避免的。因此，預計後續K藥會衝向“藥王”的寶座。
圖表3：2019年上半年全球藥品銷售額榜單
目前，K藥已在80多個國家獲批使用，覆蓋了9個瘤種超12個適應症，包括頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、高微衛星不穩定性（MSI-H）癌症、胃癌、食道癌、宮頸癌、肝細胞癌、默克爾細胞癌、腎細胞癌等。
但是，據默沙東今年在其舉辦的投資者大會中表示，K藥的開發還處在早期階段！因為未來，默沙東仍將繼續在全球範圍內拓展其PD-1療法的新市場，以及在更多市場增加新適應症的獲批。目前，默沙東有超過1000項正在進行的臨床試驗，檢驗K藥在不同環境下治療癌症患者的療效，其中包括600多種組合療法，有超過75項註冊性臨床試驗正在進行中，這些研究可能進一步擴展K藥的適應症。
圖片4：K藥的開發還處在早期階段
來源：2019年默沙東公司的投資者大會PPT報告
此外，K藥研發的下一個目標是作為新輔助療法或輔助療法治療早期癌症患者，前者旨在切除患者腫瘤之前就進行全身性療法治療，而後者則在患者切除腫瘤之後使用，防止癌症的復發。而在目前正在進行的臨床試驗中，有超過100項是作為新輔助/輔助療法治療早期癌症患者。
圖片5：作為新輔助/輔助療法治療早期癌症患者是Keytruda研發的重要方向之一
來源：2019年默沙東公司的投資者大會PPT報告
可以說，K藥是當下最成功的癌症免疫製藥藥物，其未來的發展也值得期待。那K藥是如何被研發出來的呢？
K藥研發背後的“秘密”
每一種全新的治療手段的誕生都是充滿波折的，K藥的研發歷程也是如此，不確定性和質疑存在於開發過程中的每一個角落。
簡單的說，Keytruda的發現，其實源自一個偶然。而其研發過程也是一波三折，在該產品的研發過程中，經歷了兩次被併購落到默沙東手裡，而其價值又幾乎被默沙東忽略不計，還險些又被轉手。不過好在從百時美施貴寶（BMS）傳來的一個臨床研究消息挽救了它，這才有了後來默沙東的K藥。
2003年，荷蘭製藥公司Organon決定開發PD-1激動劑用於治療自身免疫疾病，比如關節炎等，而非腫瘤。最初，該項目是在Andrea van Elsas博士的領導下進行的，但是項目組最終沒有篩選出良好的PD-1激動劑，卻意外的發現了PD-1的抑制劑。但介於當時腫瘤免疫療法還存在很多爭議和不確定性，Organon團隊並沒有意識到該抗體在抗癌領域的巨大潛力。
面對這個意外的收穫，整個團隊開啟了頭腦風暴，努力的想PD-1抑制劑到底可以用來做什麼。在考察了多種可能性後團隊達成一致，認為該抗體可以用來治療癌症。2016年，團隊開發出了人源化抗體（後來的Pembrolizumab）並開始準備申請IND。關鍵時刻意外出現了，就在2017年，Organon被Schering Plough公司收購了，該公司並不看好此項目，但好在項目的負責人沒有變動。
在Andrea van Elsas博士的積極推動下，2009年，Keytruda第二次申請IND。然而，公司又被收購了，默沙東在收購Schering Plough公司後，也不看好Keytruda，因此將該項目停止並放入了轉讓名單，而項目負責人Andrea van Elsas博士也離開了公司。
2010年，轉機出現。BMS在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一項關於CTLA4抑制劑藥物ipilimumab（Yervoy）的最新研究，CTLA4是另一種T細胞抑制劑分子，與PD-1類似。研究中稱該藥物已成功進入三期臨床，暗示著免疫細胞療法中“檢查位點抑制劑”方案的可行性。後來默沙東又得知BMS公司通過收購Medarex獲得了一種靶向PD-1分子的抑制劑藥物nivolumab，也就是現在的O藥。
默沙東從中嗅到了Keytruda研究的一些希望，於是緊急重新啟動了Keytruda的IND申請，最終在12月份完成。Keytruda也如期進入一期臨床試驗。值得一提的是，當時默沙東挑選的試驗者是根據已有的結果篩選出的一批對PD-1免疫療法可能產生反應的黑色素瘤患者，試驗者則從7個發展到了包含655名病人的史無前例的癌症方面的最大一期臨床。
之所以如此背水一戰，主要壓力來源於BMS的O藥，默沙東想要縮小K藥與O藥的差距，甚至趕超O藥。
也是鑑於以上原因，當默沙東啟動Keytruda的第二項適應症肺癌項目時，便決定求助於生物標誌物（可用於分割患者人群以確定最可能或最不可能應答的人，或獲得一種新藥是否有效的早期跡象），而研發團隊也最終堅持了PDL1標記的使用。正是如此，Keytruda第一次在療效上超越Opdivo，並從此奠定了自身的優勢，實現超車。
當然，Keytruda的研發故事並非上述講的那麼簡單，而且Keytruda的故事也遠沒有結束，畢竟還有眾多的適應症等待探索。
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