在電影中，科學家往往會在某一瞬間被靈感擊中，一時間迷霧散盡，茅塞頓開，實現他們科學生涯的傳奇反轉。然而這種事情幾乎從來沒有在現實中發生過，即便是在那些絕頂聰明的傢伙身上也鮮有發生。
一個夢幻的時代
在舊金山工業園區附近的一間酒吧，兩位學者模樣的人正在激烈地討論問題，他們時而爭論，時而沉思，轉眼間又把一整張餐巾紙寫的密密麻麻。
這兩位科學家看上去風格迥異。身著藍色襯衣的Ira Mellman看上去睿智而犀利；而一身黑色打扮的華人科學家Dan Chen則看上去聰明又熱情。但他們的確又有很多相同之處。
首先，他們都是頂尖的科學家。Ira Mellman是聞名世界的分子生物學家，前耶魯大學教授；而Dan Chen則是斯坦福大學癌症中心的腫瘤學家。同時，他們又都放棄了愜意的學術生涯，轉而投身於風起雲湧的新藥研發領域。
重要的是，他們都對癌症免疫治療充滿熱情，他們無時無刻不在討論一個讓他們著迷的蛋白質分子：PD-L1。
在我們人體中，不少正常的細胞表面都攜帶PD-L1蛋白，它們可以與免疫警察T細胞表面的PD-1蛋白結合，從而抑制免疫反應，而很多癌細胞表面也會產生PD-L1。
這樣一來，一旦癌細胞靠近免疫細胞，將它的PD-L1結合到免疫細胞的PD-1蛋白上，免疫反應就會被抑制。狡猾的癌細胞就可以通過這種類似踩剎車的方式，逃脫免疫監視。
Dan Chen（左）和Ira Mellman（右）
時間回到2006年。這一年，著名的抗體藥物研發公司Medarex公司開始了PD-1抑制劑的臨床試驗。而此時，身在耶魯大學的Ira教授已經撰寫了不少有關PD-L1的文章，Chen也已經對PD-L1表現出了極大的興趣。
站在這個時間點上，PD-1/PD-L1抑制劑還沒有展現出改變世界的魔力。然而Ira和Chen卻都敏銳地意識到：這將是一個改變癌症治療範式的，千載難逢的機會。
2007年，Ira教授加入基因泰克，成為癌症免疫治療領域副總裁。隨後，Chen也應邀加入Ira的團隊。
隨後幾年，癌症免疫治療飛速發展，不斷有新的研究填補我們對於癌症免疫的認知空白。2013年，Ira和Chen聯手在《免疫學》雜誌上發表了一篇優美的綜述，用一個癌症免疫循環圈示意圖，簡潔生動地展示了癌症免疫紛繁複雜的格局[1]。
這張癌症免疫循環示意圖展示了癌症免疫中幾大重要環節，任何一個環節上出現問題，最後都會導致免疫系統無法有效清除癌細胞。
2016年5月18日早上10：05，Ira和Chen被興奮的同事團團包圍：他們剛剛得知，阿替利珠單抗（Atezolizumab）通過FDA加速審批，批准用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌。
這一刻，10年間的日日夜夜像電影畫面一樣在Ira和Chen大腦中閃過。不過對於他們來說，這不是結束，這只是另一個激動人心的開始。
打破30年困局
肺癌猛於虎。
肺癌是目前全球最常見和致死率最高的惡性腫瘤。也是我國男性最常見的癌症，2018年，我國約有77.4萬的新增肺癌病例，約有69萬人死於肺癌。而這其中，小細胞肺癌又是猛虎中的猛虎。
小細胞肺癌患者整體的5年生存率只有6%，甚至低於胰腺癌的8%。因此，這兩大癌症，也是美國國家癌症研究所（NCI）認定需要重點攻克的“頑固型難治癌症”。
此前，晚期小細胞肺癌的標準治療方案是含鉑化療。但化療治療之後，癌症仍然極其容易復發，再加上轉移速度快，晚期小細胞肺癌患者的中位生存期只有大約10個月。
然而，30年的困局，終於被免疫治療打破了。
2018年的秋天，阿替利珠單抗聯合化療，取得了廣泛期小細胞肺癌一線治療的成功，打破了小細胞肺癌治療三十年的沉寂。這項歷史性的突破，分別在2019年3月和2019年9月，被美國FDA和歐盟EMA正式批准了適應症。
IMpower133試驗的結果，發表在了權威的《新英格蘭醫學雜誌》上：與卡鉑+依託泊苷的標準化療聯合使用時，阿替利珠單抗把患者的總體生存期（OS）從10.3個月延長到12.3個月[2]。
突破性的生存期延長之外，免疫治療的另外一大優勢——長期獲益也在該試驗中得到了體現。從無進展生存期（PFS）角度來看，在阿替利珠單抗治療後12個月，仍然能保持病情不進展的患者，比例足足是單純化療組的兩倍還多。
阿替利珠單抗治療的整體安全性也比較好，並沒有在原有化療的基礎上，導致治療相關不良事件的整體升高，而且患者的上肢和胸部疼痛、呼吸困難等癌症導致的症狀整體也有所緩解，生活質量得到了改善[3]。
有質量的生存期延長，能給一部分患者帶來長期獲益，治療中亞組整體的普遍獲益，加上安全性好，這些優勢讓阿替利珠單抗聯合化療的方案，在被FDA和EMA批准後，很快橫掃了各路臨床指南，成為小細胞肺癌治療的全新首選。
圓夢肺癌
除了在小細胞肺癌上的優異表現之外，阿替利珠單抗在非小細胞肺癌一線治療上，也都交出了良好的數據。
先說IMpower150試驗，也就是在安維汀+雙藥化療（BCP）方案上升級，讓阿替利珠單抗成為第一種一線治療成功的PD-L1抑制劑的試驗。加上阿替利珠單抗之後，免疫治療的四藥聯合，就叫ABCP方案。
IMpower150試驗的入組患者，是非鱗非小細胞肺癌患者，而對照組使用BCP方案治療，也是和同類試驗不同的，因為BCP方案是免疫治療時代前，能一線治療非鱗非小細胞肺癌，效果優於化療的少數方案之一。
在試驗的主要終點中位生存期上，ABCP在BCP方案的成功基礎上更進一步，生存期從14.7個月延長到19.2個月[4]。而且長效獲益的趨勢，也可以從下圖中患者12個月、24個月的生存率上得到體現。
客觀緩解率63.5%對48%，中位緩解持續時間9.0個月對5.7個月，中位PFS時間8.3個月對6.8個月，這一系列試驗的次要終點，同樣體現了ABCP方案對比BCP的進步，如果是對比過往的化療歷史數據，優勢可能會更明顯。
優秀療效數據的基礎上，再加上不錯的安全性和整體獲益，讓ABCP四藥聯合的治療方案在2018年底被FDA正式批准。後續一系列臨床試驗的結果證實，對一些特定的患者群體，使用阿替利珠單抗治療肺癌，還能做做變招。
比如在前不久的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，公佈的IMpower110試驗結果顯示，針對PD-L1高表達的肺癌（不限病理學類型）患者，阿替利珠單抗單藥治療的效果明顯優於化療，患者的總體生存期從13個月延長到20個月[5]。
同樣是針對非鱗癌患者，IMpower130試驗中把化療方案變一變，四藥聯合就可以改成不加安維汀的三藥，也能夠保持療效[6]。110、130 、150，極似等差數列排開的三大試驗都取得了成功，不過110/130兩項試驗的方案尚未正式獲批。
說起150，就自然會讓人聯想到最近同樣實現零的突破，攻破中國最常見癌症之一——肝癌堡壘的IMbrave150試驗，這項試驗同樣是阿替利珠單抗當主角，聯合安維汀進行治療。
而在IMpower150試驗中，阿替利珠單抗就體現了對肺癌肝轉移出色的療效，患者的整體生存期從9.4個月延長到13.3個月，這個肺癌曾經最兇險的亞組，也沒有在免疫治療中掉隊[7]。同樣是150，部位也同在肝臟，這算不算是某種關聯呢？
十幾年前，確診晚期肺癌或肝癌對於患者來說，幾乎就意味著絕症。在當時的人們看來，癌症幾乎是不可戰勝的。而隨著治療技術的發展，這一切都正發生著改變。
注：阿替利珠單抗尚未在中國大陸上市。
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1.Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle[J]. Immunity, 2013, 39(1): 1-10.
2.Horn L, Mansfield A S, Szczęsna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(23): 2220-2229.
3.Califano R, Każarnowicz A, Karaseva N, et al. 49OIMpower133: Patient-reported outcomes (PROs) in a ph1/3 study of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CP/ET) in extensive-stage SCLC (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_10).
4.Socinski M A, Jotte R M, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(24): 2288-2301.
5.Spigel D, de Marinis F, Giaccone G, et al. LBA78 IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz293.
6.West H, Mccleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(7): 924-937.
7.Reck M, Mok T S K, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019, 7(5): 387-401.
本文作者 | 譚碩
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