撰文 / 陳廣晶 王小楠
BGB-3111是在2013年1月出生的。在實驗室裡一起被創造出來的還有數千個其他化合物，3111的編號意味著它是第3111個。實驗室在京郊的昌平區，遠離寸土寸金的北京市中心，研究員們如果買最近的樓盤，可以腿兒著上班，一平米3萬出頭，北京的房本，武漢的房價。
6年後，距離昌平11200多公里的華盛頓，一家百吉餅店的隔壁，BGB-3111被蓋了戳。蓋戳的是FDA，作為美國食品、藥品的看門人，FDA批准BGB-3111在美國上市，進入美國癌症病人的體內。
這意味著，中國第一個本土自主研發抗癌藥獲批在美國上市。專家們評論說，它改寫了中國抗癌藥長期以來“只進不出”的局面，實現了“零的突破”。
消息確認的時候是北京時間2019年11月15日凌晨。拿到信兒的時候，等了好幾天的吳曉濱嘿嘿一笑，琢磨著終於從昌平走向了世界，勾著頭馬上開始群發消息。
成立9年以來，這位總裁的公司百濟神州一直在燒錢，沒有任何一款自研新藥上市，最近四年公司淨虧損已達14.46億美元。
一個突破背後，是一個時代的更迭、一群人的奮起直追，和430萬中國癌症病人的血淚辛酸。
十年磨一劍
2010年，已經回國創業7年的海歸王曉東請北京“三無人員”歐雷強吃了一頓飯。
此前，有投資人找到王曉東，希望他去最負盛名的美國生物醫藥創新谷之一——舊金山灣區創業，同時還帶來了一個消息：歐雷強剛剛把公司賣了。
美國人歐雷強是個中國通。2003年，他在北京創辦了保諾（Bio-Duro）生物科技公司，與王曉東創辦的北京生命科學研究所在同一個園區，兩人早就認識。後來，歐雷強賣了保諾，手握8000萬美元逛蕩。
這次約飯，是王曉東想拉他入夥，一起去舊金山灣區。
無房、無家、無業的歐雷強卻不想回美國。他當即表示，中國的醫藥市場是個金礦，創業還是得在中國，而且要做就做抗癌藥。這與王曉東最初的設想完全不同，但歐雷強說服了他。
很快，新公司百濟神州註冊成功，主營業務就是抗癌藥的研發。
圖/視覺中國
那是2011年，中國已經成為僅次於美國的全球第二大市場，每一天都有7500箇中國人死於癌症，但由於歷史累積的研發實力差距，430萬中國癌症患者用藥90%依賴進口。
一大批王曉東、歐雷強類似的海歸、創業者們身處浪潮，已經嗅到了春天的味道。2010年前後，一大批以創新而非仿製為目標的藥企在中國萌芽，包括康希諾生物、亞盛醫藥、君實生物、信達生物、歌禮生物等。“立足中國，放眼世界”幾乎是這些公司共同的定位。
但是，對中國市場非常有信心的百濟神州，在2014年準備做1期臨床試驗的時候，還是選擇去澳大利亞。
因為當時中國的藥品審評審批速度實在太慢。據中國醫藥企業管理協會名譽會長於明德回憶，那時候，僅藥品審評審批前的排隊，平均就要34個月，一個創新藥要想獲批，沒有八九年根本下不來。
這不僅造成了藥品申請積壓（高峰時超過2萬件），也壓抑了創新力，市場長期被仿製藥佔據，已獲批的17萬個批准文號中，90%以上是仿製藥。
癌症的治療更是90%以上依靠進口藥，進入中國市場的時間也要比周邊國家、地區平均晚5到7年。由於缺少競品，這些藥在中國的價格也往往高於全球的平均水平。
比如諾華的“格列衛”，也就是《我不是藥神》裡“格列寧”的原型，2002年在中國獲批上市後，每盒的價格是2.35萬至2.58萬元，病人一個月需要吃兩盒。這個價格，是美國、澳大利亞、韓國等市場的兩到三倍。
圖/視覺中國
為了解決這種窘境，中國進行了一系列圍繞提高藥品質量，提高上市速度，鼓勵藥品創新的改革措施。
現在看來，效果初顯，不僅註冊審批積壓問題解決了，新藥上市的數量也大大增加。
根據GBIHealth發佈的《2017年新藥審評總結》，2013年至2017年，在中國獲批上市的化藥創新藥一直是個位數，分別是5個、3個、2個、2個、8個。2018年，一舉增至24個。
從2010年到2018年，改變的不僅是政策，還有時間本身——以10年為單位的新藥研發週期，已經走到了收穫季節。
特別是，中國藥走向歐美市場的第一槍打響了。
BGB-3111被命名為澤布替尼，可以抑制細胞增殖或者惡性增生，適用於淋巴瘤裡兇險程度很高的套細胞淋巴瘤，以及慢性淋巴細胞白血病等。
在澤布替尼之前，已有兩款競品上市，都來自國際製藥大廠。2013年11月，強生和艾伯維聯手打造的依魯替尼獲批上市，臨床試驗結果顯示，用藥的患者中，有21%得到完全緩解。
這裡面的完全緩解，就是說淋巴瘤表現均消失，也就是通常認為的治癒。
要知道，套細胞淋巴瘤通常確診的時候，癌細胞已經擴散至淋巴結、骨髓以及其他器官了，是出了名的兇險難治，生存期普遍在兩年左右，能達到“完全緩解”效果的藥少之又少。
因此，依魯替尼曾經四次獲得美國FDA授予“突破性藥物”認定，2015年還獲得了“蓋倫獎”最佳藥物獎，這是藥物研發領域的最高殊榮。此後，該藥在市場上迅速佔據主導地位，全球年銷售額超過60億美元。
而百濟神州的澤布替尼，其二期臨床結果顯示能達到59%的完全緩解，遠遠高於依魯替尼的21%。
圖/ 攝影 AI財經社劉碎平
前述同期成立的那些中國本土創新藥企，也都各有斬獲：君實生物、信達生物各有一款國產PD-1，這類藥物能激活人體自身免疫系統，從而殺死癌細胞；歌禮的小分子丙肝治療用藥已獲批上市；亞盛醫藥號稱三代“格列衛”也即將提交上市申請。
擁有自主創新藥品，也意味著擁有了定價權、議價權。
百濟神州成立的那一年還有一件大事：2003年成立的貝達藥業，其自主研發的創新藥埃克替尼（商品名：凱美納）獲批上市了。
這是中國第一個有自主知識產權的小分子靶向抗癌藥，用於肺癌治療。此前，這類病人只能依賴英國藥企阿斯利康的易瑞沙，和瑞士羅氏的特羅凱，二者月均費用分別在1.65萬元和1.98萬元，一粒藥價堪比一克黃金。
國產自主研發的凱美納上市以後，肺癌靶向藥月均費用降低了30%至50%。在此基礎上，國家牽頭對藥品進行醫保準入談判，促使企業方几度降價。最終，今年9月底剛結束的國家集中採購中，易瑞沙每盒價格已經降到547元，月均費用已經降到了2000元左右，約為9年前的十分之一。
為什麼是百濟神州
盤點一下中國本土藥企的排行榜，龍頭是恆瑞製藥，2018年營收174億元，淨利潤40億元。而百濟神州的營收是不到14億元，處於看不到恆瑞車尾燈的位置，淨利潤就更沒法看，是-47億元。
但另一方面，股價卻很給力。澤布替尼通過FDA上市審批當天，百濟神州在港股一路飆升。事實上，整個11月的股價都很好看，較之月初已累漲52%，較之一個月前幾乎翻倍。
在創辦至今的至少7輪融資中，百濟神州已從安進、高瓴等處募集了至少50億美元，其中，高瓴資本全程7輪跟進。
仙瞳資本合夥人劉牧龍表示，生物醫藥領域尤其是創新藥方面，國內水平曾長期滯後，如今資本的熱投，很大一部分是補課效應。尋找標的時，核心藥物的水平和市場潛力是毫無疑問的重點。
資本何其精明。吃瓜群眾看到的是連年淨虧損的報表，莊家們看到的是今年10月，FDA工作人員從北京大學腫瘤醫院步出的身影。
在完成早期研發階段後，澤布替尼的臨床研究足跡遍及全球，累計啟動了超過20項臨床試驗，最終，獲批得益於其中兩項的數據。其中一項由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任、大內科主任朱軍教授主持，是2期臨床試驗；另一項是在澳大利亞進行的1期臨床試驗，證明該藥不僅對中國患者有效，對其他人群也奏效。
圖/ 攝影 AI財經社劉碎平
按照各國政府規定，藥品從研發到上市需要經過三期臨床試驗，其中第2期尤其重要，如果證明確實療效顯著，且通過了核查，很可能進入“快速通道”，直接獲批。
北腫實驗室裡的2期試驗結果極佳，2019年10月，FDA派人到實驗室進行現場核查。
此前幾十年裡，中國抗癌藥一直“只進不出”，北京大學腫瘤醫院自然也是第一次接受FDA的核查。
結果順利通過。澤布替尼進入了FDA的“快速通道”，只待最後獲批，資本聞訊而至。
促成這些的關鍵先生有三位，分別負責研發、資本、銷售。
在中國生命科學領域，王曉東和施一公、饒毅齊名，稱為“三劍客”。1985年，王曉東赴美留學，師從兩位諾獎得主。2004年4月，41歲的王曉東當選美國科學院院士，又在2013年成為中國科學院外籍院士。
回國創業後，王曉東的收入比在美國時減少了一半，難免不會被太太埋怨。他曾對媒體笑稱，創辦百濟神州也是為了緩解自己的經濟壓力，貼補家用。
歐雷強則是一位典型的獵手，在麥肯錫做了5年的管理諮詢後，17年間他換了5家公司最終均被套現收購。
研發大佬加資本高手的組合，使得百濟神州在成立5年後便登陸了納斯達克。2018年8月，又在港交所上市。
港交所上市這年的另一件大事，是吳曉濱來了。2018年5月，中國醫藥行業的“教父級人物”吳曉濱加入，擔任百濟神州中國區總經理兼公司總裁。
在此之前，吳曉濱已在“宇宙大藥廠”輝瑞製藥工作了15年，在醫藥行業摸爬滾打30年的他，從拜耳的一名醫藥代表做起，最終歷任拜耳、惠氏、輝瑞的中國區CEO。
至此，科研、資本、銷售三角齊聚。
圖/ 會議現場
吳加入的時間點十分精準，幾乎是卡著澤布替尼商業化的前夜到來。在此之前，澤布替尼在北腫的2期試驗進程順利。吳曉濱入職3個月後，試驗數據宣告收集完畢，正式對國家藥監局遞交了申請並被受理，次年，對FDA提交申請。
關於吳曉濱入夥的細節，外界鮮有人知，但他告訴AI財經社，“在大公司裡，無論我做什麼影響都很小，而在百濟我做什麼，對公司的影響都很大。”吳曉濱說，比如第一票零的突破，作為其中一員肯定會很驕傲，這是值得在喝大酒時拿出來說的事。
想幹一番事業的當然不止吳曉濱。在幾位旗幟人物的聚攏效應下，一些跨國藥企的科研、醫藥銷售人員也加入了，以寧可降薪的代價。其中就包括合成出BGB-3111的汪來和王志偉。
圖/ 會議現場
“我們作為一個科研工作者最大的希望是什麼？是做出的東西能夠給患者帶來好處。”王志偉提及，臨床試驗階段時，一張澳洲患者照片讓他非常感動。
照片上面寫著：Live longer with BGB-3111。
一款新藥的誕生，往往需要10年、花費10億甚至20億美元，風險極高。王志偉覺得，正是這樣的瞬間，支撐科研人員扛住90%多失敗率帶來的挫敗感。至今，和他一起在最初加入公司化學團隊的人，幾乎全員都還在。
普世價值中，醫藥從業者都享受治癒患者的成就感，但對中國創新藥企的科研人員而言，驅動力更額外來自落後帶來的緊迫感。”零的突破“消息傳來的當天，媒體發佈會上，吳曉濱感慨，我們國家不僅在製造裝備，高鐵、IT行業走到了世界的前面，生物製藥也開始嶄露頭角，儘管還沒走在前面，但與世界的差距在快速、大幅度地縮小。
此前，百濟神州向美國證券交易委員會提供的一份文件顯示，2018年吳曉濱薪酬高達2154.9萬美元（摺合人民幣約1.45億元，主要來自於股票和期權獎勵，且有條件限制，需在任職的五年內逐期兌現）。這個待遇，已經可以在全球藥企CEO薪酬榜排到中間位置。
中國藥企能走向世界嗎
吳曉濱曾預言，未來10年，世界TOP10的重磅新藥中，將有中國本土創新藥的身影。原因有三，一是中國整體國力的增強；二是相比大型跨國藥企，中國這10年來新成立的創新型藥企效率更高；三就是，430萬中國癌症病人需求帶來的市場動力。
除了藥品審批速度在加快，創新藥納入醫保目錄的頻率也明顯提高了。11月13日，新一輪國家醫保準入談判結束，至少70個創新藥被納入醫保。這意味著，有人為這些創新藥買單。
這對創新藥企業是一種鼓舞。2013年至2018年，中國已有約1400個腫瘤藥臨床試驗申請，其中除了特別少見找不到病人的癌種外，基本所有常見的、罕見的都有所涉及。
另一邊，對仿製藥，國家醫保局牽頭集中採購，倒逼仿製藥價格大幅下降，部分藥品的單片價格甚至以分計，仿製藥正式進入微利時代。
圖/視覺中國
在此背景下，恆瑞醫藥、石藥集團、正大天晴等國內傳統制藥企業開始轉型，加大研發成本，大舉轉向研發創新藥、有門檻的高端仿製藥。據證券時報網消息，今年第三季度，201家制藥企業合計研發費用達到81.44億元，同比、環比分別增長34%和17%。
但必須正視的是，目前，新藥研發企業數量眾多，但多數仍處在早期階段，中國新藥密集上市獲批的浪潮尚未來臨。
中國醫藥企業管理協會名譽會長於明德也建議，需要警惕創新藥的過高估值帶來的高風險，特別是在研發過於集中的賽道。無論是研發者還是投資者，都需要更加重視理論創新和實際臨床效果，不可盲目。
還有媒體對澤布替尼的商業化前景表示擔憂，指出該藥針對的套細胞淋巴瘤是一種罕見病，人群中發病率不足十萬分之一，2015年美國共診斷出3000-4000名患者，因此，商業化市場前景有限。
這個擔憂，一年砸46億元研發的百濟神州不會想不到。歐雷強、王曉東、吳曉濱都曾長期與國外的藥品註冊、藥品市場打交道，是深諳國際化的醫藥界老炮兒。
澤布替尼曾先後獲得FDA授予的“孤兒藥認定”“快速通道”“突破性療法認定”“優先審評”等四項特殊認定。根據美國《孤兒藥法案》規定，獲得FDA孤兒藥認定的企業享有稅收減免、免申請費、研發資助、加快審批以及上市後7年的市場獨佔權。
拿到孤兒藥認定是第一步。以跨國藥企巨頭的例行做法，下一步是利用政策優勢進行突破，最初瞄準的可能是罕見病，上市後再擴大到更廣泛的治療領域，進而獲取更大的商業價值。如諾華借格列衛，逐步挺進其他血液腫瘤市場。
巨頭的做法，老炮兒們照搬。百濟神州創始人、CEO兼董事長歐雷強已經公開表示，除了套細胞淋巴瘤，他們將繼續在其他血液腫瘤中對澤布替尼進行開發，希望此次獲批能為後續的眾多上市批准首開先河。
另一方面，2017年，百濟神州已與美國生物製藥公司新基宣佈達成合作。核心內容包括，百濟神州將擁有新基在中國獲批的3個產品的獨家代理權。
其中兩款藥在中國的銷售，撐起了百濟神州當前的主要營收。更重要的是，這兩款藥為百濟神州在中國各大醫院血液科建立了關係，因此，將有利於澤布替尼上市早期的市場滲透和拓展——畢竟，明年年初，澤布替尼也要在中國上市了。
圖/視覺中國
情懷歸情懷，但前路怎麼走，錢要怎麼掙，路線都安排得明明白白的。
在百濟神州的研發團隊內部，科學家們經常開一句玩笑話，” We are the Champion，我們在昌平”。這款誕生於北京郊區昌平的藥物，是在借來的實驗室裡合成的。早期，這個團隊岌岌無名，缺場地缺設備，有人甚至把家裡的鍋都拿到實驗室做實驗。
如今，中國已經加入ICH（國際人用藥品註冊技術要求協調會），後續與國際上有望實現臨床數據互認。今年1月，PIC/S（國際醫藥品稽查協約組織）公佈的年度計劃中，也透露出中國藥品監管部門加入的興趣，一旦加入，中國藥品的出口步伐將大幅加快。
（劉碎平、宋子熒對本文亦有貢獻）
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