約翰·霍普金斯大學研究人員開發的一種化合物，可以阻止谷氨醯胺代謝，從而減慢腫瘤的生長，改變腫瘤的微環境，並促進持久性和高活性抗腫瘤T細胞的產生。
設計該藥物是谷氨醯胺拮抗劑DON的“前藥”版本，以使該藥物的活性形式在腫瘤內起作用。約翰·霍普金斯·金梅爾癌症中心彭博·金梅爾癌症免疫療法研究所副所長喬納森·鮑威爾醫學博士說，從理論上講，這種化合物可用於多種癌症。谷氨醯胺在促進巨大腫瘤生長所需的新陳代謝中的關鍵作用。
他們的研究，在網上公佈的11月7日科學，揭示了代謝途徑助長癌細胞出人意料的變化細胞和效應T細胞，以前認為的途徑是非常相似的。鮑威爾說，這些差異可以作為治療癌症的“代謝檢查點”。
他說：“通過靶向谷氨醯胺代謝，我們不僅能夠抑制腫瘤的生長並改變腫瘤的微環境，而且還能以顯著增強癌症免疫療法的方式改變T細胞。”
鮑威爾說，儘管谷氨醯胺代謝是人體所有細胞的組成部分，但DON前藥選擇性地靶向腫瘤細胞，因為它們是谷氨醯胺“最強的”。“新陳代謝療法中出現了什麼，對我來說，這就是為什麼令人興奮的原因是，像我們這樣的治療方法具有選擇性，因為它優先影響需求最大的細胞。”
鮑威爾及其同事在結腸癌，淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測試了名為JHU083的DON前體藥物。
鮑威爾說：“一開始，我們的想法是，如果我們可以針對腫瘤的新陳代謝，就可以實現兩個目標：減慢腫瘤的生長和改變腫瘤的微環境。” 腫瘤微環境-腫瘤附近的細胞，血管和營養物質-對免疫反應非常不利，因為它通常是酸性，低氧和營養物質耗盡的。他說：“從某種意義上說，腫瘤在自身周圍產生的這種免疫屏障是腫瘤代謝的直接結果。”
研究小組發現，在許多不同的癌症模型中，用JHU083進行治療的小鼠，其腫瘤細胞代謝及其對腫瘤微環境的影響，導致腫瘤生長顯著減少，並提高了生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進行治療即可持久治癒。由於代謝療法釋放了天然的抗腫瘤免疫反應，因此促進了這些治療。當研究人員給這些無癌的小鼠重新注射新腫瘤時，他們發現幾乎所有的小鼠都排斥了新腫瘤，這表明JHU083治療產生了強大的免疫記憶力，可以識別和攻擊新癌症。
他們還用JHU083和抗PD-1檢查點抑制劑對小鼠進行了治療，該抑制劑是一種免疫療法藥物，可消除癌細胞對免疫細胞的限制。鮑威爾說：“起初，我們認為我們需要順序使用兩種療法，以避免代謝療法對免疫療法的任何潛在影響。” “但是，值得注意的是，事實證明，當我們同時給予它們時，聯合治療效果最好。” 與單獨的抗PD-1治療相比，同時使用該藥物產生的抗腫瘤作用有所改善。
鮑威爾說：“我們發現JHU083對免疫細胞有非常積極，非常直接的作用，我們必須調查原因。”
在分析和比較了被治療的腫瘤細胞和一種稱為效應子T細胞的免疫細胞中的基因表達後，鮑威爾及其同事指出了與代謝相關的基因表達的差異，這使他們能夠猜測與T細胞相比，T細胞如何為自身提供燃料瘤。
他們發現了一些相似之處，但是從根本上說，腫瘤細胞和效應T免疫細胞的代謝程序是完全不同的，正是研究人員通過提供谷氨醯胺阻斷劑來利用這些差異。
這些差異使得效應T細胞能夠通過產生持久，高效的腫瘤浸潤性T細胞來響應谷氨醯胺的阻滯，這些腫瘤細胞似乎在腫瘤微環境中充滿活力而不是疲憊不堪。鮑威爾指出：“通過阻斷谷氨醯胺的代謝，我們使這些細胞更具持久性，更像是一種免疫記憶細胞。”
該小組還證明了用JHU083治療腫瘤增強了過繼細胞療法的功效，這種免疫療法是在實驗室中收集免疫T細胞並使其大量生長然後再給予患者以增強對癌症的免疫應答的一種免疫療法。這些發現表明，這種新方法也可用於增強一種有前途的過繼細胞療法，稱為CAR-T。在未來的研究中，鮑威爾及其同事希望研究JHU083如何與不同類型的免疫療法結合使用，以探索某些腫瘤是否可以克服JHU083的代謝陷阱。
鮑威爾說，潛在地，發展代謝途徑以避免JHU083影響的腫瘤可能會發現自己處於“盲巷”。“通過添加額外的代謝拮抗劑，您也有可能擺脫耐藥性腫瘤。”
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