最近，渤健（Biogen）和衛材（Eisai）公司聯合宣佈，經過與FDA和外部專家討論，將於明年計劃提交治療阿爾茲海默症（AD）的在研新藥aducanumab的生物製劑申請（BLA）。
新聞一出，引起了廣泛的討論並迅速登上微博熱搜榜單。
就在今年3月，根據獨立數據監督委員會的建議，兩家公司宣佈終止對這款在研新藥的3期臨床試驗。
為何這款新藥能夠從“無效”變成了“有效”？是否治療AD的藥物即將問世？是否阿爾茲海默症的治療要迎來希望？
這款新藥是一種可以與β澱粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人單克隆抗體，經過特異性地結合AD患者大腦中的澱粉樣蛋白結合，激活免疫系統，從而將沉積蛋白清除，緩解病情。
可以說與其他多種抗Aβ的抗體藥物並沒有差別，但是轉機在於劑量問題。渤健陸續在2015年8月和9月啟動了兩項3期臨床試驗（ENGAGE和EMERGE）。2019年3月，獨立數據監督委員會對試驗中期數據進行無效性分析，結果表明這種新藥達到預期效果的可能性很小，隨即渤健宣佈終止臨床試驗。
但是經過對包含更多患者的數據集進行分析，EMERGE的臨床試驗中，劑量為10mg/kg（可耐受最高劑量）能夠顯著改善患者的認知能力；ENGAGE的臨床試驗中，持續接受劑量為10mg/kg的部分患者的認知能力也得到提高。
至此這款在研新藥完成“逆襲”，成為治療阿爾茲海默症的一個希望。
阿爾茲海默症病因至今未明，研究顯示Aβ沉積和Tau蛋白過度活化導致細胞內神經原纖維纏結、顳頂葉和額葉及扣帶回部分優先變形，導致神經元丟失。
目前針對AD的藥物開發主要集中在減少Aβ沉積和Tau過度活化，但大多數失敗在臨床試驗的有效性上。
轉換思路，如果能夠繞過Aβ和Tau，直接降低發病部位的炎症，增加神經元重生，或能提高AD的治療效果，那麼幹細胞或具有潛在應用價值。
通過外源性幹細胞來促進神經迴路再生被認為是一種合理的治療策略。外源性細胞治療主要是通過引入幹細胞來恢復退化的神經元網絡和認知功能。這些幹細胞可以作為細胞輸送系統，利用旁分泌機制來達到修復的目的。另一種思路是利用幹細胞的分化和促進神經迴路再生的功能來達到治療的目的。這是一個精細的、複雜的、多步驟的過程。
胚胎幹細胞（ESCs）、間充質幹細胞（MSCs）、腦源神經幹細胞（NSCs）和誘導多能幹細胞（iPSCs）均被應用至阿爾茲海默症的研究中。
近年來，間充質幹細胞被認為是治療阿爾茲海默症最有前景的種子細胞，其有效性和安全性漸漸被臨床前研究及臨床試驗證實。間充質幹細胞易於在體外擴增和培養，並且能分化生成多種組織和器官，是應用最為廣泛的幹細胞類型。在動物模型試驗中，移植的間充質幹細胞可以分化為神經細胞，增加局部乙酰膽鹼神經遞質、腦源性神經營養因子以及神經生長因子的濃度，最終改善運動和認知功能。
臨床發展現狀
大量的臨床前試驗顯示，無論是神經幹細胞（NSCs）還是間充質幹細胞都對AD顯示出改善效果，一方面能夠調控炎症環境，減少促炎細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF等的釋放，抑制Aβ的沉積和神經毒性，一方面能夠促進內源神經再生和突觸連接的形成，釋放神經營養因子，有效提高小鼠的空間記憶能力。
表格備註：AD為阿爾茲海默症，K-MMSE為韓國-簡易精神狀態檢查量表，Amyloid為澱粉樣蛋白，florbetapir為阿爾茨海默病診斷藥物，PET為正電子放射斷層造影術，NINCDS-ADRDA為美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會，DSM為精神疾病診斷和統計手冊。
目前，在clinicaltrial.gov上共有23項利用幹細胞治療AD的臨床試驗。移植的幹細胞涉及骨髓來源的間充質幹細胞和神經幹細胞等，其中包括中國北京血液幹細胞移植中心、廣州西南幹細胞和再生醫學研究中心等的臨床試驗的註冊項目。
而韓國成均館大學在2015年宣佈完成“立體定向腦內注射人臍帶血間充質幹細胞治療AD病人”的I期臨床試驗。共招募9名輕度到中度的AD患者，使用立體定向腦區注射完成人間充質幹細胞的移植。
其中3名接受低劑量移植（3.0*10^6細胞/60ul），6名接受高劑量移植（6*10^6細胞/60ul），注射腦區為雙側海馬和右前束。治療結束後隨訪24個月內，沒有病人發生嚴重的副作用事件；在12周的隨訪期內，最常見的急性不良反應是手術造成的傷口疼痛，然後就是頭痛、頭暈和術後譫妄。試驗沒有劑量限制性毒性。
試驗表明利用間充質幹細胞治療AD具有安全性和可行性，但是否具有治療效果需要更多的數據進行驗證。
值得令人振奮的是，2018年4月，治療阿爾茲海默症的幹細胞藥物AstroStem在日本福岡三一診所首次獲批使用。這是一種靜脈注射自體脂肪組織來源間充質幹細胞的方法，或許是幹細胞藥物治療AD的第一步。
國際上另一款針對這種疾病的在研間充質幹細胞療法也值得關注——由美國生物製藥公司 Longeveron LLC開發，目前正在為第一階段的臨床試驗招募30多名50至80歲的患者，主要目的是評估這種同種異體間充質幹細胞治療阿爾茲海默症的安全性和有效性。
展望
眾多的臨床前試驗表明幹細胞移植治療阿爾茲海默症不僅能夠調節腦內炎症性環境，而且促進神經再生和突觸連接，有效改善病症。而人體臨床試驗也證明其安全性，或許我們能夠期待幹細胞治療在阿爾茲海默症等神經退行性疾病發揮功效，為患者帶來福音。
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2. First Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease Approved, Applied in Japan
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