抗腫瘤藥物原研專利佈局與市場分析（下）

來源：藥智網/ Williamxiang

自諾華製藥於本世紀初推出全球首個蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥伊馬替尼以來，已有三十餘種蛋白激酶抑制劑在國內外上市，在極大改善腫瘤患者治療狀況的同時，也為開發商帶來了豐厚的商業回報，多個蛋白激酶抑制劑均實現了重磅炸彈級別的銷售額。雖然近幾年的開發熱度有所降低，而且隨著專利到期與競品的增多，部分藥物的市場規模有所萎縮，但國內仿製藥的申報與市場開拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮書為與藥智數據為基礎，介紹了蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的原研專利核心專利佈局與市場現狀。

2001-2012年批准情況，點擊最下角的“閱讀原文”閱讀《抗腫瘤藥物原研專利佈局與市場分析（上）》~

2 0 1 3 年 批 準

1. Dabrafenib Mesylate

（1） 藥物基本信息

• 原研方：葛蘭素（已轉給諾華）
• 劑型與規格：膠囊，50 mg、75mg
• FDA最早批准時間：2013年5月29日
• FDA批准的適應證：

◆單獨給藥用於治療BRAF V600E突變陽性的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

◆聯合trametinib用於治療BRAF V600E或V600K突變陽性的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

◆聯合trametinib用於BRAF V600E或V600K突變陽性的黑色素瘤的輔助治療；

◆ 聯合trametinib用於治療BRAF V600E突變陽性的轉移性非小細胞肺癌；

◆聯合trametinib用於治療BRAF V600E突變陽性的局部晚期或轉移性的未分化的甲狀腺癌。

（2） 原研核心專利佈局情況

① 化合物專利

ZL 200980126781.6保護了包括Dabrafenib在內的苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，特別的，該專利還保護了Dabrafenib Mesylate，其有效期截至2029年5月。該專利實施例58得到的Dabrafenib Mesylate為晶體形式。

（3） 市場現狀

2014~2018年，Dabrafenib Mesylate歷年的全球銷售額依次為2.35億美元、3.64億美元、4.52億美元、5.56億美元與7.24億美元。

2. Trametinib Dimethyl Sulfoxide

（1）藥物基本信息

• 原研方：葛蘭素（已轉給諾華）
• 劑型與規格：片劑，0.5 mg、1mg（已從美國撤市）、2mg
• FDA最早批准時間：2013年5月29日
• FDA批准的適應證：

◆單獨給藥或聯合dabrafenib用於治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

◆聯合dabrafenib用於治療帶有BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利與用途專利

ZL 201010249765.0保護了包括Trametinib在內的吡啶並[2,3-d]嘧啶衍生物，有效期截至2025年6月。其原案申請專利ZL 200580026666.3則保護了Trametinib在製備抗腫瘤藥物中的用途。

ZL 201010249765.0還在說明書中披露了Trametinib二甲亞碸溶劑合物。

②製劑產品專利

收載於FDA橙皮書中的US 9155706與US 9271941的中國同族專利ZL 201180066851.0保護了含有Trametinib二甲亞碸溶劑合物的片劑組合物，有效期截至2031年11月。

（3）市場現狀

2014~2018年，Trametinib的歷年全球銷售額依次為1.21億美元、2.03億美元、2.70億美元、4.28億美元與6.11億美元。

3. Afatinib dimaleate，二馬來酸阿法替尼

（1） 藥物基本信息

• 原研方：勃林格殷格翰
• FDA最早批准時間：2013年7月12日
• 劑型與規格：片劑，20mg、30mg與40mg
• FDA批准的適應證：EGFR陽性轉移性非小細胞肺癌

（2） 原研核心核心專利情況

① 化合物專利：

ZL 01820866.5保護了包括阿法替尼在內的喹唑啉衍生物，其有效期截至2021年12月。

② 晶型專利

收載於FDA橙皮書中的US 8426586保護了特定XRD特徵的馬來酸阿法替尼的晶型，但其中國同族專利（CN2004800030555.5）未對馬來酸阿法替尼晶型提出保護要求。

③ 產品專利

收載於FDA橙皮書中的US 10004743保護了含水量低於0.17%的阿法替尼或其可藥用鹽的藥物製劑，但該專利未進入中國。

同樣收載於FDA橙皮書中的US 8545884的中國同族專利ZL 200980121080.3保護了特定粒度分佈的阿法替尼的固體制劑，該專利有效期截至2029年6月。

④ 製備方法專利

ZL 2004800030555.5保護了包括阿法替尼在內的氨基巴豆基化合物的製備方法。需要指出的是，該專利在其申請文本中對二馬來酸阿法替尼提出了權利要求，但未獲授權。該專利的分案申請被駁回。

⑤ 用途專利

收載於FDA橙皮書中的US 9539258保護了阿法替尼或其可藥用鹽用於鱗狀轉移性非小細胞肺癌二線治療的用途，但該專利未進入中國。

（3） 市場情況

2014~2018年馬來酸阿法替尼的歷年全球銷售額依次為11.46億、23.60億、34.64億、40.49億與41.25億美元。

4. Ibrutinib，伊布替尼

（1）藥物基本信息

• 原研方：PHARMACYCLICS INC
• 劑型與規格：膠囊，70mg、140mg；片劑，140mg、280mg、420mg、560mg
• FDA最早批准時間：2013年11月13日
• FDA批准的適應證：

◆既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤成年患者

◆慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤成年患者

◆攜帶有17p缺失的CLL/SLL成年患者

◆華氏巨球蛋白血癥成年患者

◆需要全身治療而且既往至少接受過一種抗CD20類治療的邊緣區域淋巴瘤（MZL）成年患者

◆一線或更多線治療失敗的慢性移植物抗宿主疾病成年患者

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 200680056438.5保護了包括伊布替尼在內的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，有效期截至2026年12月。

②晶型專利

FDA橙皮書中收載的US 10106548保護了伊布替尼晶型，其中國同族專利CN201380041392.X也對晶型提出了權利要求，但尚處於實質審查階段，若獲授權，則期有效期截至2033年6月。

（3）市場現狀

2014~2018年，伊布替尼的歷年全球銷售額依次為4.71億美元、11.65億美元、21.46億美元、31.45億美元與44.45億美元。

2 0 1 4 年 批 準

5. Ceritinib，塞瑞替尼

（1）藥物基本信息

• 原研方：諾華
• 劑型與規格：膠囊，150 mg（已停止上市）；片劑，150 mg
• FDA最早批准時間：2014年4月29日
• FDA批准的適應證：ALK-陽性非小細胞肺癌

（2）原研核心專利

①化合物專利

CN200780051064.2要求保護包括塞瑞替尼在內的蛋白激酶抑制劑，但已被駁回。僅有一件分案申請尚處於有效的審查階段，但未要求保護塞瑞替尼。

（3）市場現狀

2014~2018年，塞瑞替尼的歷年全球銷售額依次為0.30億美元、0.64億美元、0.81億美元、0.80億美元與0.67億美元。

2 0 1 5 年 批 準

6. Palbociclib，哌柏西利

（1）藥物基本信息

• 原研方：輝瑞
• 劑型與規格：膠囊，75mg、100mg、125mg
• FDA最早批准時間：2015年2月3日
• FDA批准的適應證：

◆聯合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用於治療HR-陽性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

◆聯合氟維司群用於治療既往採用內分泌療法後病情進展的HR-陽性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

FDA的Orange Book中收錄兩件與palbociclib相關的物質專利，即US7208489與US6936612，後者是前者的延續申請（continuation application）。中國專利CN03802556.6是該兩件美國專利在中國共有的同族專利，該中國專利已獲授權，其授權/公告文件的權利要求1、2均以化學名的形式覆蓋了palbociclib，該專利將於2023年1月9日失效。雖然該專利隨後申請了兩件分案，CN201010255766.6與CN201110115074.6，均已獲授權，分別保護了palbociclib的類似物（馬庫什權利要求），此兩件分案將與原案同時失效。

②晶型專利

雖然FDA的Orange Book中未收錄與palbociclib相關的晶型專利，但本品在EMA的審評文件指出“palbociclib具有多晶現象，其遊離鹼的無水物結晶A型在生產與儲存條件的溫度範圍內具有更高的熱力學穩定性，故而被選中進行開發與商業化”。輝瑞公司申請的中國專利CN201480009556.5說明書中披露了A、B兩種晶型的palbociclib遊離鹼無水物，但僅對其中的A型提出了保護要求。該專利尚在實質審查階段，若授權，將於2034年3月7日失效。

（3）市場現狀

2015~2018年，本品的歷年全球銷售額依次為：7.27億美元、20.98億美元、34.26億美元與43.75億美元。

7. Lenvatinib Mesylate，甲磺酸侖伐替尼

（1）藥物基本信息

原研方：衛材

劑型與規格：膠囊，4mg、10mg

FDA最早批准時間：2015年2月13日

FDA批准的適應證：

◆局部晚期或轉移性、進展性、放射碘難治的分化型甲狀腺癌

◆聯合依維莫司用於治療既往接受過一種抗血管生成療法治療的晚期腎細胞癌患者

（2）原研方核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 01819710.8保護了包括侖伐替尼在內的含氮芳環化合物，有效期截至2021年10月。

②晶型專利

收載於FDA橙皮書的US 7612208的中國同族專利ZL 200480036184.1保護了侖伐替尼多種酸加成鹽的結晶，其分案申請ZL 200810145601.6與ZL 200810145600.1均保護了特定XRD特徵的甲磺酸侖伐替尼晶型，有效期截至2024年12月。

③其他專利

收載於FDA橙皮書中的US 10259791保護了特定雜質限度限定的甲磺酸侖伐替尼，但其中國同族專利申請CN201580042365.3尚處於實質審查階段。

（3）市場現狀

2015~2018年，侖伐替尼的全球歷年銷售額依次為0.11億美元、0.40億美元、0.92億美元與1.97億美元。

8. Cobimetinib fumarate

（1）藥物基本信息

• 原研方：EXELIXIS（美國地區權益轉讓給基因泰克）
• 劑型與規格：片劑，20 mg
• FDA最早批准時間：2015年11月10日
• FDA批准的適應證：聯合vemurafenib用於治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可手術摘除的或轉移性黑色素瘤。

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 200680044947.6保護了包括Cobimetinib在內的吖啶類化合物或其可藥用鹽，有效期截至2026年10月。

②晶型專利

FDA的橙皮書中未收載本品晶型專利。

EXELIXIS申請的CN201680039354.4要求保護Cobimetinib富馬酸鹽的晶型，尚處於實質審查階段，若授權，有效期截至2036年6月。

（3）市場現狀

2015~2018年，Cobimetinib的歷年全球銷售額依次為0.02億美元、0.45億美元、0.72億美元與0.74億美元。

9. Osimertinib Mesylate，甲磺酸奧希替尼

（1）藥物基本信息

• 原研方：阿斯利康
• 劑型與規格：片劑，40mg、80mg
• FDA最早批准時間：2015年11月13日
• FDA批准的適應證：

◆攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的轉移性非小細胞肺癌的一線治療

◆接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療時或之後病情進展的轉移性EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利與晶型專利

ZL 201280033773.9保護了奧希替尼及其甲磺酸鹽，並在說明書中描述了晶型特徵，該專利有效期截至2032年7月。

②製劑產品專利

收載於FDA橙皮書中的US10183020保護了含有奧希替尼或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中國同族專利申請CN201580003266.4尚處於實質審查階段，若授權，有效期將截至2035年1月。

（3）市場現狀

2015~2018年，奧希替尼的歷年全球銷售額依次為0.10億美元、3.61億美元、7.56億美元與15.49億美元。

10. Alectinib hydrochloride，鹽酸阿來替尼

（1） 藥物基本信息

• 原研方：羅氏製藥
• FDA最早批准時間：2015年12月11日
• 劑型與規格：膠囊劑，150mg
• FDA批准的適應證：ALK-陽性非小細胞肺癌。

（2） 原研核心專利

① 化合物專利

ZL 201080025574.4保護了包括阿來替尼在內的四環化合物或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年6月。

② 晶型專利

FDA的橙皮書中未收錄鹽酸阿來替尼的晶型專利。

羅氏製藥的子公司中外製藥株式會社申請的CN201580020748.0要求保護特定XRD特徵的鹽酸阿來替尼，該專利申請尚處於實質審查階段，若授權，有效期截至2035年4月。

③ 產品專利

收載於FDA橙皮書中的US 9365514的中國同族專利ZL 201180040147.8保護了含有阿來替尼或其可藥用鹽的組合物，該專利有效期截至2031年8月。

（3） 市場情況

2015~2018年鹽酸阿來替尼的歷年全球銷售額依次為0.62億美元、1.88億美元、3.47億美元與5.83億美元。

2 0 1 7 年 批 準

11. Neratinib Maleate

（1）藥物基本信息

• 原研方：Puma
• 劑型與規格：片劑，40mg
• FDA最早批准時間：2017年7月17日
• FDA批准的適應證：早期HER2-過度表達/富集的乳腺癌的延期輔助治療，需要隨後接受含有曲妥珠單抗的輔助治療。

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

US 7399865保護了包括Neratinib在內的氰基喹啉類化合物，並在實施例中披露了neratinib的馬來酸鹽，但該專利未進入中國。

②製劑產品專利

FDA橙皮書中收載的US 8518446與US8790708的中國同族專利ZL 201080060546.6保護了含有neratinib馬來酸鹽的片劑組合物，有效期截至2030年11月。

12. Abemaciclib

（1）藥物基本信息

原研方：禮來製藥

劑型與規格：片劑，50mg、100mg、150mg、200mg

FDA最早批准時間：2017年9月28日

FDA批准的適應證：

◆聯合芳香酶抑制劑作為初始的內分泌療法用於治療絕經期後的HR-陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者

◆聯合氟維司群用於治療內分泌治療後病情進展的HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

◆單獨給藥用於治療既往採用內分泌療法與化療治療轉移性疾病的HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利與晶型專利

ZL 200980151778.X保護了包括Abemaciclib在內的蛋白激酶抑制劑，有效期截至2029年12月，並在權利要求15保護了Abemaciclib的晶型。

（3）市場現狀

2017年與2018年，Abemaciclib的全球銷售額依次為0.12億美元與2.18億美元。

13. Ribociclib succinate

（1）藥物基本信息

• 原研方：諾華
• 劑型與規格：膠囊，200 mg
• FDA最早批准時間：2017年3月23日
• FDA批准的適應證：聯合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用於治療絕經期後的HR-陽性、HER2-陰性晚期或轉移性乳腺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利：

諾華公司申請且已獲授權的中國專利ZL 200980141314.0在其授權公告文件的權利要求1即以化學名的形式單獨覆蓋了ribociclib及其可藥用鹽，有效期截至2029年8月失效。

②晶型專利

收載於FDA橙皮書的US 9193732保護了ribociclib馬來酸晶型，其中國同族專利CN201180054108.3於其公開文件的權利要求1要求保護ribociclib的琥珀酸鹽，但該專利已被視為撤回。該專利共有兩件分案申請，CN201510746374.2與CN201510746385.0，均處於實質審查階段，並均在權利要求1中覆蓋了ribociclib的琥珀酸鹽，若獲授權，將於2031年11月8日失效。

（3）市場現狀

2018年本品的全球銷售額為2.13億美元。

2 0 1 8 年 批 準

14. Dacomitinib monohydrate

（1） 藥物基本信息

• 原研方：輝瑞
• 劑型與規格：片劑，15 mg、30 mg、45mg
• FDA最早批准時間：2018年9月27日
• FDA批准的適應證：攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R取代突變的轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

（2） 原研核心專利佈局情況

① 化合物專利

ZL 200580014517.5保護了包括dacomitinib在內的4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺類化合物，有效期截至2025年4月。

② 晶型專利

FDA的橙皮書中未收錄dacomitinib monohydrate的晶型專利信息，自主的專利檢索也未檢出原研方或其相關方申請的dacomitinib monohydrate晶型專利。

IP.com Journal 8(12B), 12, No. IPCOM000177061D披露了dacomitinib monohydrate的晶型特徵。

15. Binimetinib

（1）藥物基本信息

原研方：Array Biopharma

劑型與規格：片劑，15mg

FDA最早批准時間：2018年6月27日

FDA批准的適應證：聯合Encorafenib用於治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 03810754.6保護了Binimetinib，有效期截至2023年。

②製劑產品專利

收載於FDA橙皮書中的US 9562016的中國同族專利保護了含有結晶Binimetinib的組合物，有效期截至2033年10月。該中國同族專利同時保護了Binimetinib的製備方法。

16. Encorafenib

（1）藥物基本信息

• 原研方：Array Biopharma
• 劑型與規格：膠囊劑，50mg、75mg
• FDA最早批准時間：2018年6月27日
• FDA批准的適應證：聯合binimetinib用於治療攜帶有BRAF V600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 201080038197.8保護了包括Encorafenib在內的蛋白激酶抑制劑類化合物，有效期截至2030年8月。

②製劑產品專利

收載於FDA橙皮書中的US9387208保護了含有Encorafenib的固體制劑，但其中國同族專利CN201280056985.9被視為撤回，中國同族專利的分案申請CN201610104236.9尚處於實質審查階段，主權項同樣要求保護含有Encorafenib的固體制劑，若授權，有效期截至2032年11月。

17. Lorlatinib

（1）藥物基本信息

• 原研方：輝瑞
• 劑型與規格：片劑，25mg、100mg
• FDA最早批准時間：2018年11月2日
• FDA批准的適應證：

◆既往接受過克唑替尼與至少一種其他ALK抑制劑治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

◆既往接受過阿來替尼治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

◆既往接受過塞來替尼治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 201380012703.X保護了包括Lorlatinib在內的大環內化合物，有效期截至2033年2月。

②晶型專利

EMA的審評報告指出，lorlatinib具有多晶現象，但FDA沒有收錄其晶型專利，筆者的初步檢索也未檢出晶型專利。還望讀者朋友不吝補充。

2 0 1 9 年 批 準

18. Erdafitinib

（1）藥物基本信息

• 原研方：強生製藥
• 劑型與規格：片劑，3mg、4mg、5mg
• FDA最早批准時間：2019年10月12日
• FDA批准的適應證：

◆攜帶有FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌；

◆至少一線含鉑化療期間或結束後病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 201180021785.5保護了包括Erdafitinib在內的吡唑基喹喔啉類激酶抑制劑，有效期截至3031年4月。

19. Pexidartinib hydrochloride

（1）藥物基本信息

• 原研方：第一三共
• 劑型與規格：膠囊，20mg
• FDA最早批准時間：2019年8月2日
• FDA批准的適應證：

◆身體機能嚴重受限且無法通過手術改善病情的症狀性腱鞘鉅細胞瘤(TGCT)成人患者。

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 200780050245.3保護了包括Pexidartinib在內的調節c-fms和/或c-kit活性的化合物，有效期截至2027年11月。

②晶型專利

CN201680025494.6的主權項要求保護Pexidartinib hydrochloride及其遊離鹼的固體形式，並在從屬權利要求中限定了晶型特徵。該申請尚處於實質審查階段，若授權，其有效期截至2036年5月。

20. Entrectinib

（1）藥物基本信息

• 原研方：基因泰克
• 劑型與規格：膠囊，100mg、200mg
• FDA最早批准時間：2019年8月15日
• FDA批准的適應證：

◆ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌成年患者。

◆攜帶有神經營養性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且未帶有已知的獲得性耐藥性突變的成年與年齡≥12歲青少年實體腫瘤患者。

◆呈轉移性的或者手術切除可能會導致嚴重疾病的成年與年齡≥12歲的青少年實體腫瘤患者。

◆既往治療後病情進展的或沒有令人滿意的替代療法的成年與年齡≥12歲的青少年實體腫瘤患者。

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

內爾維阿諾醫學科學有限公司申請的ZL 200880025455.1保護了包括Entrectinib在內的吲唑類蛋白激酶抑制劑，有效期截至2028年7月。

②晶型專利

內爾維阿諾醫學科學有限公司申請的ZL 201380026532.6保護了Entrectinib的晶型，有效期截至2033年5月。

21. Fedratinib hydrochloride

（1）藥物基本信息

• 原研方：新基製藥
• 劑型與規格：膠囊，100mg
• FDA最早批准時間：2019年8月16日
• FDA批准的適應證：原發性或繼發性的骨髓纖維化

（2）原研核心專利佈局情況

①化合物專利

ZL 200680049966.8保護了包括Fedratinib在內的激酶的聯－芳基間－嘧啶抑制劑，有效期截至2026年10月。

②晶型專利

本品藥用二鹽酸鹽的一水合物，但FDA的橙皮書中未收錄晶型專利，筆者初步檢索也未檢出相關專利，還望廣大讀者朋友不吝補充。

總 結

2018年熱映的《我不是藥神》不僅讓伊馬替尼家喻戶曉，也使藥品專利保護與公眾利益之間的矛盾成為熱議的話題。毋庸置疑的是，專利保護對於促進新藥的研發起著關鍵的作用，因此充分了解原研的專利佈局，不僅有助於仿製藥企業極大程度地規避侵權風險，而且也能為仿製藥自身的專利佈局提供借鑑與參考。

不得不承認的是，由於筆者時間與精力以及能力的限制，本文僅主要依賴於FDA的橙皮書以及相關工具書對已上市蛋白酪氨酸激酶抑制劑的主要核心專利進行了檢索，部分藥物未檢出晶型專利與/或製劑專利。核心專利提供了外周專利檢索所必要的基礎信息，比如關鍵字、分類號與申請人等，希望感興趣的讀者朋友可以在此基礎上予以進一步檢索並補充。