三陰性乳腺癌治療的研究進展

單位：中國醫科大學附屬盛京醫院第一乳腺外科

乳腺癌是世界上女性最常見的癌症，在2012年乳腺癌發病率佔女性癌症的1/4。乳腺癌的發病率呈現出人口的差異，相比於發達國家，發展中國家有更高的發病率，三陰性乳腺癌(TNBC)佔所有乳腺癌的20%，多見於絕經前女士和肥胖人群。TNBC高復發、易轉移、難治療，成為乳腺界一大難題，本文對TNBC治療進展做一綜述，目的為更多學者提供理論依據以便於其研究有效的治療方法。

迄今為止手術治療仍是局部控制TNBC的最佳方法。針對T1-2N0期的早期TNBC患者的研究顯示，選擇保乳手術聯合放射治療、改良手術不聯合放射治療及改良手術聯合放射治療不同方案，患者的5年無復發生存率分別為94%、85%和87%，證實早期TNBC提倡創傷較少的保乳手術聯合放射治療，而切緣陽性或不明的高風險患者提倡乳腺癌根治術。雷雨等研究保乳術治療年輕TNBC女性，局部複發率較高，但其遠處轉移率和總生存狀況與非TNBC患者無明顯差別，提示TNBC年輕患者可接受保乳治療。

2.1蒽環類藥物

蒽環類藥物可以破壞DNA的穩定性，是乳腺癌最常用的化療藥物之一，但最近有專家學者提出質疑，稱腫瘤間質幹細胞內的白介素8(IL-8)可以使TNBC對蒽環類藥物產生抵抗，從而產生耐藥。李萌對TNBC患者靜脈滴注175mg/m2的紫杉醇聯合70mg/m2的表阿黴素，觀察組在化療之前的早上六點與晚上十點均使TNBC患者服用5片地塞米松片，治療3周為一個療程，共對患者進行3個療程的治療，觀察組TNBC患者的治療總有效率更高，達78.95%。

2.2紫杉類藥物

紫杉類藥物是從紅豆杉屬植物中分離提純後得到的天然抗腫瘤藥物，通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，抑制細胞有絲分裂，抑制和殺傷腫瘤細胞。Rouzier等發現TN-BC和HER-2陽性的乳腺癌對紫杉醇更敏感。同時最近研究表明，與其他亞型相比，TNBC對蒽環類藥物敏感性欠佳，紫杉類藥物對TNBC的療效卻更為顯著。

2.3鉑類藥物

鉑類藥物是細胞週期非特異藥物，可抑制癌細胞DNA的複製過程。Huzarski等對乳腺癌易感基因BRCA1發生變異的67例乳腺癌患者進行試驗，經過4個週期的藥物治療發現:接受順羧酸鉑藥物進行輔助化療的患者病理完全反應率為67%。有研究顯示:在鼠科BRCA突變的TNBC腦轉移模型中，系統應用卡鉑治療後證實有一個顯著的生存優勢。

2.4卡培他濱

卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥可以阻止腫瘤組織DNA的合成，從而促使RNA及蛋白質的合成過程，起到抗腫瘤的作用。對於復發轉移TNBC患者進行一線聯合化療獲得良好療效後，繼續使用卡培他濱維持治療，可明顯延長疾病無進展時間，降低化療的毒副反應。卡培他濱亦為研究中可能有效的細胞毒性藥物，李俏等採用卡培他濱+順鉑方案治療蒽環類和紫杉類耐藥的晚期TNBC，治療有效率為62%。

Abdulkarim等在JCO上發表了關於TNBC局部治療選擇的隊列研究，平均隨訪768例早期TNBC患者7.2年，結果顯示，保乳手術聯合放療、不行輔助放療的改良根治術和行輔助放療的改良根治術患者的5年無復發生存率分別為94%、85%和87%，術後聯合放射治療能最大程度地降低TNBC局部復發的風險，強調了放射治療在TNBC局控中的地位。羅佳寧等研究TNBC放療組和未放療組的10年局部復發生存率(LRFS)分別為80.2%和76.0%，10年總生存率(OS)分別為86.0%和74.0%，均具有統計學差異(P＜0.05)，多因素分析顯示放療是影響TNBC患者預後的獨立因素。研究顯示:患有T1-2N0-1期TNBC的女性患者中，輔助放療與乳腺癌的存活率沒有關係，然而，輔助放療似乎與T3-4N2-3期乳腺癌患者存活率的提高有關，此放療效果獨立於外科手術和化療。

20%～40%的TNBC患者體內表達雄激素受體。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細胞表達雄激素受體的TNBC晚期女性患者的治療上發揮相應作用，該結果發表在2015年美國臨床腫瘤協會年會上，在藥物試驗的第一階段和第二階段，研究者選取了118例腫瘤細胞表達雄激素受體的TNBC女性患者，在病情惡化期間，50%的患者每天接受恩雜魯胺藥物160mg治療，16周後開始表現臨床獲益的主要終點，24周為次要終點，試驗中75例被評估患者，35%表現臨床獲益，其中2例獲得完全緩解，7例獲得部分緩解，臨床受益率＞24周的有29%，中位無進展生存期為14.7周，該研究表明運用全新的基因表達特徵含量測定方法可找到能從恩雜魯胺獲益更多的TNBC亞群。

腫瘤免疫學治療是通過激發或調動機體的免疫系統，增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞，且其具有特異性高，對機體正常組織損傷小，還可激發患者產生免疫記憶等優勢，因此有望成為繼手術、化療、放療及分子靶向治療後腫瘤治療領域的一場革新。主動免疫有腫瘤疫苗、蛋白或多肽疫苗、樹突細胞疫苗、細胞因子、癌-睪丸抗原、寡聚脫氧核苷酸。越來越多的研究發現免疫治療在乳腺癌中扮演相當重要的角色，也許不久的將來，更多相關的疫苗將被開發並投入臨床應用。

嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法是利用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時激活T細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體，T細胞變身CAR-T細胞，進而靶向殺死癌細胞。CAR-T技術在血液腫瘤中的良好效果，研究人員也逐漸嘗試將CAR-T技術應用於實體瘤的治療中，TNBC細胞MDA-MB-231表達最高水平的絡氨酸激酶AXL。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC患者腫瘤樣品中AXL的表達水平也較高。這些數據提示AXL可以作為CAR-T治療的理想靶點，尤其是TNBC。

細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)是對腫瘤細胞有高度殺傷能力且具有不同細胞表型的異質細胞，增殖能力強，細胞毒作用強，具有一定的免疫特性。Pan K等對90例手術切除後的TNBC患者進行研究發現，45例經過CIK治療的TNBC患者的無病生存期(DFS)及OS顯著增加。多因素生存分析表明CIK輔助治療是TNBC患者OS的獨立預後因素，且在亞組分析中顯示Ⅲ期TNBC患者的DFS和OS延長更加顯著。

6.1RTK信號通路

酪氨酸激酶受體(RTK)信號通路是細胞信號傳導通路中必不可少的組成部分，在自分泌和旁分泌細胞信號交流中起著至關重要的作用，RTK參與細胞增殖和分化，調控細胞的生長和代謝，促進細胞的存活和凋亡。有研究表明:表皮生長因子(EGF)和胰島素生長因子(IGF)受體家族的基因表達和免疫組化(IHC)分析以及與下游信號轉導相關的生物標誌物表明，該研究存在兩種新發現的不同的TNBC亞型。根據生存分析，具有RTK高和RTK低基因特徵的TNBC的分化與預後相關，此外，RTK與雌激素受體(ER)之間關係的相關性分析提示，在新的治療方法中可能具有潛在意義的協同調節機制。

6.2一氧化氮合成酶抑制劑

有研究表明:增強內源性一氧化氮合成酶(NOS)的表達和TNBC患者存活率之間有相關性。NOS抑制劑的靶向治療不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，而且能抑制腫瘤的自我更新和遷移，抑制腫瘤的生長、減少腫瘤的發生以及肺轉移的數量，認為對轉移性事件的抑制可能是由於抑制了HIF1α、ERstress(IRE1α/splicedXBP1)和TGFβ/ATF4/ATF3軸信號，從而減少了上皮間質轉換(EMT)轉錄因子。最後，提出了一種有針對性的治療方案，它可以抑制腫瘤的生長，提高患者存活率;正在計劃對TNBC患者的這一途徑進行臨床試驗。

6.3 EGFR及其抑制劑

表皮生長因子受體(EG-FR)是一種膜蛋白，它在TNBC中的表達明顯高於非TNBC。另外，研究還發現，EGFR與腫瘤的增殖、侵襲和血管形成密切相關，其過度表達在基底樣型TNBC中尤為常見，與臨床預後呈明顯負相關。血管內皮生長因子受體(VEGF)在乳腺癌中的表達明顯高於正常的乳腺組織。VEGF的特異性抑制劑貝伐珠單抗以及與血小板衍生生長因子(PDGF)的共同抑制劑舒尼替尼均有在TNBC中的相關研究。尤其是舒尼替尼，研究發現它能夠通過VEGF信號通路抑制血管生成，從而減小TNBC異種移植腫瘤體積。貝伐珠單抗是VEGF的特異性抑制劑，Ⅲ期臨床試驗研究還發現，貝伐珠單抗聯合紫杉醇化療可在很大程度上延長患者的無進展生存期(PFS)(PFS從5.9個月提高到11.8個月)及化療緩解率，但對OS沒有影響。

6.4 MAPK/ERK信號通路

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在TNBC組織中的陽性表達水平顯著性高於癌旁正常乳腺組織(P＜0.05)。MAPK信號通路調控著腫瘤增殖和生存，有研究發現它在TNBC的發生、發展中被異常激活，該途徑的過度激活可能使TNBC細胞獲得增殖失控及抗凋亡的能力。已有研究證實，絲裂原活化蛋白激酶表達激酶1/2(MEK1/2)和細胞外信號調節激酶2(ERK2)是PFS和OS的危險因素。

6.5 PI3K/AKT/mTOR信號通路

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT可參與乳腺癌癌細胞的代謝、生長、凋亡，其活性異常可刺激下游信號分子細胞週期蛋白A1(Cyclin A1)、Cyclin D1、Bax及Bcl-2的持續表達，導致乳腺癌細胞的不可控制生長增殖。TOR基因是在酵母菌中作為雷帕黴素靶蛋白而被發現的，後來把哺乳動物中的雷帕黴素靶蛋白稱為哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)，其進化非常緩慢保守。它是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬於PI3K家族成員，其信號通路異常與惡性腫瘤細胞的生長、增殖、分化、凋亡、代謝等密切相關。有研究顯示哺乳動物靶標雷帕黴素(mTOR)抑制劑可能成為治療該型乳腺癌患者的靶向藥物。Yunokawa等發現mTOR抑制劑依維莫司在濃度為100nmol/L時，就能夠使5種TNBC細胞株生長受到抑制，且通過生物標記檢測發現它們均屬於Basal-like型的TNBC。

6.6 DNA損傷應答機制相關信號通路

細胞識別DNA損傷可激活該通路，啟動下游通路。其中BER、NER、MMR、DSB修復、TLS等在內的DNA損傷修復途徑在細胞受到射線照射後的DNA修復中起到關鍵作用，細胞週期中DNA誘導損傷的研究已成為治療的一個熱點。一些學者提出組合使用靶向盤狀結構域受體(DDR)抑制劑提高腫瘤治療療效的策略。

6.7 JAK/STAT信號通路

Janus激酶和信號轉導與激活轉錄(JAK/STAT)通路同樣在各種細胞過程中發揮著關鍵的監管作用，包括增殖、存活、遷移、分化和細胞凋亡。分子形態學研究發現，JAK1和JAK2在TNBC患者中過度表達，和過表達的JAK3一起充當著腫瘤的使動因子使細胞增殖失控，血管形成。

7.1槐耳顆粒

槐耳顆粒是1種單方中藥成分的抗腫瘤藥物，槐耳多糖蛋白是其抗癌成分，目前多項研究表明，槐耳顆粒具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞生長以及提高個體免疫力的作用。談震東等選取行根治術的TNBC患者，均符合術後化療標準，共61例隨機分為對照組和試驗組，試驗組在化療基礎上增加槐耳顆粒口服，共31例，結果顯示TNBC根治術後化療患者能從槐耳顆粒治療中獲益。

7.2川楝素

川楝素能呈濃度依賴性誘導乳腺癌細胞凋亡(P＜0.01)，阻滯細胞在S期(P＜0.01)。以0、12.50和50.00 nmol/L川楝素處理MDA-MB-231細胞72 h，其早期凋亡率分別為8.12%、20.85%和67.21%，處於細胞週期S期的細胞佔32.69%、47.90%和61.23%，凋亡相關蛋白Caspase-3和PARP減少，Cleaved-PARP增多，結論:川楝素對人乳腺癌MDA-MB-231細胞增殖具有抑制作用，其機制可能與誘導細胞凋亡和引起細胞S期阻滯有關。

雖然TNBC表現為ER(-)、孕激素受體(PR)(-)、表皮生長因子受體(HER-2)(-)，是一種高度異質性和侵襲性的疾病，但與其他乳腺癌亞型相比，TNBC患者對新輔助治療反應較好。TNBC具有六個亞型，具有不同的分子標誌，且預後不同，可能對治療有不同的反應。因此，TNBC的精確分層是發展有效的標準化和靶向治療的關鍵。目前的研究集中於鑑定可作為治療靶點、預後標誌物或治療應答的預測因子，並且在所有或特定TNBC亞型中是常見的基因。最近研究報告了幾個有前途的生物標誌物，目前正在通過臨床試驗驗證。TNBC的異質性在其治療中也很明顯，不同的亞型在增殖活性和對常規化療的反應上都不同，因此，經典的治療方法應該考慮哪個亞型是靶向的，直到個性化的選擇變得可用。故目前TNBC仍以化療為主，未來的趨勢可能要對患者進行基因測序分型，具體分型應用具體的藥物，而實現精準醫療。

節選自：現代腫瘤醫學2019年07月第27卷第13期

腫瘤醫學論壇綜合整理