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人生小哲理幹細胞者說
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潛心研究
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正文
當其他細胞和組織、器官發生受損、炎症或體內穩態發生變化時，幹細胞就會出手加以拯救：它們快速地產生大量的“子細胞”以便替換丟失的組織細胞。今天，我們盤點一下細胞領域的十年進展。
細胞治療包括腫瘤在內等疾病的幹細胞治療和免疫細胞治療。近年來隨著生命科學與醫學的快速發展，細胞治療在炎症、組織再生、抗衰老等多個領域取得了重大的進展，尤其是在癌症治療、免疫調節、器官退行性損傷修復等醫學難題上取得了多項研究突破，相應疾病發生的具體分子機制也得到了更為深入的闡釋，為人類健康及疾病治療作出重大貢獻。
小編就對2010-2019年細胞治療研究領域的重要研究成果進行梳理，分享給大家！
幹細胞的分化
01
2010年12月，發表在Nature 雜誌上的一篇研究報告中，來自美國辛辛那提兒童醫院醫學中心的科學家們通過研究利用幹細胞誘導生成了功能性的人類腸組織。研究者表示，他們這是首次利用培養皿中的人類多能幹細胞誘導形成與人類腸組織非常相似的三維結構組織和細胞成分，這一研究成果不僅推動了人類腸道發育、功能及疾病的研究，並向生成用於細胞移植治療的腸組織邁出了重要的一步[1]。
[1]Directed differentiation of human pluripotent stem cells into intestinal tissue in vitro. Nature. 2011 Feb 3；470(7332)：105-9.
02
2011年發表在PNAS 雜誌上的一篇研究報告中，威斯康辛大學的研究人員發表了他們在胚胎幹細胞治療研究領域取得的重要成果，文章中，研究者證明了來源於胚胎幹細胞人類的神經元能夠調節宿主神經細胞網絡行為，這對於開發針對帕金森病、阿茲海默病、中風和癲癇的新型細胞治療方法具有非常重要的意義 [2]。
[2]Human embryonic stem cell-derived neurons adopt and regulate the activity of an established neural network. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Dec 13；108(50)：20189-94.
03
2012年1月，來自美國的研究人員在The Lancet 雜誌上刊文稱，他們利用人類胚胎幹細胞(hESC)成功治療了兩名患有不同退化性眼疾病的患者，初期研究數據表明hESC細胞療法不僅安全且顯示出了強大的治療效力[3]；同年8月發表在雜誌Blood 上的研究報告中，來自中國的科學家成功飢揭示了乾燥綜合症的重要發病機制，並提出異基因間充質幹細胞治療或是乾燥綜合徵患者的一種有潛力的治療新途徑，研究者指出，間充質幹細胞的的免疫調控功能在乾燥綜合徵的發病機制中起著重要的作用，而且基於異基因的間充質幹細胞療法未來或有望治療乾燥綜合徵患者[4]。
[3]Embryonic stem cell trials for macular degeneration：a preliminary report. Lancet.2012 Feb 25；379(9817)：713-20.
[4]Allogeneic mesenchymal stem cell treatment alleviates experimental and clinical Sjogren syndrome. Blood.2012 Oct 11；120(15)：3142-51.
04
2012年9月份發表在Hepatology 雜誌上的一篇研究報告中，維克森林大學的科學家通過研究發現，臍帶血中的幹細胞具有天生遷移到小腸中的能力，這就表明，這類幹細胞或有治療炎症性腸病（IBD）的潛力[5]；10月份，Gupta等人在Science Translational Medicine 雜誌上發表了他們的最新研究成果，文章中，研究人員在一項臨床I期試驗中證實，神經幹細胞能夠成功地植入到患者大腦並似乎會生成了髓鞘組織，研究結果表明，神經幹細胞移植一年後在患者的大腦中是安全的，而且移植的神經幹細胞能夠在有嚴重髓鞘形成疾病的患者中生成新髓鞘，有望幫助治療多種神經性疾病[6]；12月，發表在Science Translational Medicine 雜誌上的一篇研究報告中，來自意大利的科學家們通過對小鼠模型進行研究發現，通過糾正幹細胞中的特殊基因突變或有望治療脊髓性肌萎縮症（SMA），這一新型療法有望進入臨床，未來不僅對於SMA疾病，而且對於治療如ALS等相似的神經退行性疾病和其它神經肌肉疾病具有重要的意義[7]。
圖片來源：theconversation.com
I型糖尿病由於胰腺中胰島素β細胞選擇性的缺失所引起，在全世界範圍內其影響了超過3000萬人的健康，儘管的當前有很多療法，但是患者的平均壽命一般都會縮短5至8年。2013年，發表在Developmental Cell上的一篇研究報告中，來自Valrose生物學研究所的研究人員通過對研究，首次將小鼠導管內皮細胞重編程為胰島素β細胞，未來或有望治療人類糖尿病[8]。
[5]Distinct contribution of human cord blood-derived endothelial colony forming cells to liver and gut in a fetal sheep model. Hepatology. 2012 Sep；56(3)：1086-96.
[6]Neural stem cell engraftment and myelination in the human brain. Sci Transl Med. 2012 Oct 10；4(155)：155ra137.
[7]Genetic correction of human induced pluripotent stem cells from patients with spinal muscular atrophy. Sci Transl Med. 2012 Dec 19；4(165)：165ra162.
[8]Adult Duct-Lining Cells Can Reprogram into β-like Cells Able to Counter Repeated Cycles of Toxin-Induced Diabetes， Developmental Cell(2013)
05
2014年1月，一項刊登在Immunity 上的研究報告中，華盛頓大學醫學院的研究人員有望利用免疫細胞來治癒心臟損傷，研究者在文章中證實，有兩種主要的免疫細胞群在心臟中起作用其均屬於巨噬細胞，一種細胞能促進了心臟癒合，而另一種則會推動炎症發生，對長期的心臟功能造成不利影響[9]。
2月發表在國際雜誌Science Translational Medicine 上的一篇報告中，來自紀念斯隆凱特林癌症中心的科學家們進行臨床試驗發現，通過遺傳修飾患者自身的免疫細胞或能治癒88%的急性白血病病人，文章中，研究者對病人機體中的T細胞進行修飾並將該其注入患者體內，結果發現，這些經過修飾的T細胞能夠識別並摧毀CD19陽性的癌細胞並能讓患者完全產生反應[ 10]；4月發表在JAMA雜誌上的一篇研究報告中，Hsieh等人通過研究開發了一種新型血液幹細胞移植技術，其將能幫助那些鐮刀狀細胞貧血症患者不再需要服用免疫抑制劑藥物，並改善患者的生活質量[11]；9月份，刊登在Journal of Clinical Investigation 雜誌上的一篇研究報告中，來自西南醫學中心的科學家通過研究發現，罕見幹細胞有望治療男性不育症，研究者在睪丸中發現一種罕見的幹細胞，其能生產名為PAX7的生物標誌物，有助於產生新的精子細胞，這可能是恢復男性生育力的關鍵[12]；同一個月，清華大學的研究人員通過研究開發出了一種基於生物相容、生物可降解的明膠微冷凍凝膠的可注射3D微小細胞生境，或能幫助實現低劑量細胞治療重症肢體缺血癥[13]；10月，發表在PNAS 雜誌上的一篇研究報告中，來自北京大學的科學家們通過對大鼠研究證實，移植後的神經幹細胞能釋放多巴胺，幫助緩解帕金森症患者症狀，這對於未來科學家們利用幹細胞療法來治療帕金森症等退行性疾病具有重要意義[14]。
[9]Embryonic and adult-derived resident cardiac macrophages are maintained through distinct mechanisms at steady state and during inflammation. Immunity. 2014Jan 16；40(1)：91-104.
[10]Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014 Feb 19；6(224)：224ra25.
[11]Nonmyeloablative HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for severe sickle cell phenotype. JAMA. 2014 Jul 2；312(1)：48-56.
[12]PAX7 expression defines germline stem cells in the adult testis. J Clin Invest.2014 Sep；124(9)：3929-44.
[13]Primed 3D injectable microniches enabling low-dosage cell therapy for critical limb ischemia. Proc Natl Acad Sci USA2014 Sep 16；111(37)：13511-6.
[14]Dopamine release from transplanted neural stem cells in Parkinsonian rat striatum in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Nov 4；111(44)：15804-9.
06
2015年9月，來自賓夕法尼亞大學的科學家們通過研究，成功利用CAR-T細胞療法對晚期難治性多發骨髓瘤患者進行了治療，在經過高劑量馬法蘭和自體移植後輸注CTL019後，患者的病情獲得了持久的完全緩解[15]。
[15]Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015 Sep 10；373(11)：1040-7
07
2016年5月，發表在Journal of Clinical Investigation 雜誌上的一項研究報告中，來自弗雷德哈欽森癌症研究中心的研究人員通過研究
成功利用實驗性的T細胞療法減緩了93%的惡性白血病患者的病情，這種新型療法有望改善惡性白血病患者的預後和生活質量[16]；6月份，Posey等人在Immunity 雜誌上刊文稱，他們成功利用新型CAR-T免疫療法對一系列實體瘤進行了治療，研究者們構建出表達特定CAR的CAR-T細胞，其中這種CAR特異性地識別粘蛋白1（MUC1）上截斷的糖分子，當將這些CAR-T細胞注射回白血病或胰腺癌小鼠體內後，小鼠體內的腫瘤都發生了萎縮且其存活期增加了[17]；7月發表在Stem Cell Reports 雜誌上的一篇研究報告，來自北京大學的科學家們通過研究找到了利用脂肪幹細胞治療骨缺陷疾病的新靶點，文章中研究者發現了一種microRNA能夠通過影響脂肪幹細胞的信號調控網絡促進骨生成，相關研究結果為利用脂肪幹細胞治療骨質疏鬆等疾病提供了新的方向[18]。
圖片來源：anderst03norma.wikidot.com
[16]CD19 CAR-T cells of defined CD4+：CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016 Jun 1；126(6)：2123-38
[17]Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma. Immunity. 2016 Jun 21；44(6)：1444-54.
[18]MiR-34a Promotes Osteogenic Differentiation of Human Adipose-Derived Stem Cells via the RBP2/NOTCH1/CYCLIN D1 Coregulatory Network. Stem Cell Reports.2016 Aug 9；7(2)：236-48.
08
2017年10月，來自美國賓夕法尼亞大學的科學家們通過研究成功利用CAR-T細胞療法抵禦HIV的感染。研究人員開發出一種新策略，其能潛在對病人自身的免疫系統細胞進行基因改造來抵抗HIV感染[19]；同年11月，發表在Nature Medicine 雜誌上的一篇研究報告中，來自斯坦福大學醫學院的科學家們通過研究開發了一種新型的靶向CD22表面分子的新型CAR-T細胞療法，在I期臨床試驗中研究者發現，利用這種新型的CAR-T細胞免疫療法有望治療B細胞型急性淋巴細胞白血病[20]。
[19]Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor. PLoS Pathog. 2017 Oct 12；13(10)：e1006613.
[20]CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med.2018 Jan；24(1)：20-28
09
2018年3月，發表在Science Translational Medicine上一篇的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學的科學家就通過研究成功利用牙齦中的間充質幹細胞來加速傷口的癒合。研究者闡明瞭牙齦間充質幹細胞加速組織修復的新型分子機制；研究者表示，他們能從牙齦中收穫間充質幹細胞，並在臨床中使用，後期有望利用這些細胞來減少機體組織疤痕的形成、改善傷口癒合，甚至治療多種炎性和自身免疫疾病等。
[21]The Fas/Fap-1/Cav-1 complex regulates IL-1RA secretion in mesenchymal stem cells to accelerate wound healing. Sci Transl Med.2018 Mar 14；10(432). pii：eaai8524.
10
2018年6月，刊登在國際雜誌Cell 上的一篇研究報告中，來自賓夕法尼亞大學的科學家們通過研究利用CRISPR/Cas9改造造血幹細胞，從而成功促進CAR-T細胞療法有效治療急性髓性白血病[22]；7月，Li等人在Cell Stem Cell 雜誌上刊文表示，他們成功開發出了CAR-NK細胞療法，這種新型療法有望成為免疫治療界的新寵。研究人員利用
人誘導性多能幹細胞培養出的並且以與CAR-T細胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細胞（NK細胞）在小鼠模型中能夠高效地抵抗卵巢癌[23]；9月，一項發表在Nature 雜誌上的最新研究中，來自英國倫敦大學學院的研究人員通過研究發現，血液中的特殊幹細胞能夠產生內皮細胞，且所產生的內皮細胞能夠添加到血管壁中，這種獨特的幹細胞有助於修復受損血管，有望治療心臟病和機體循環系統疾病等[24]；11月，來自日本的科學家在全球首次實現利用iPS細胞成功治療帕金森病患者。研究者利用一種新型技術將iPS細胞轉化為產生神經遞質多巴胺的神經元前體細胞（即多巴胺前體細胞），有望治療帕金森疾病[25]。
圖片來源：commons.wikimedia.org
[22]Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CART Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell.2018 May 31；173(6)：1439-1453.e19.
[23]Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity. Cell Stem Cell. 2018 Aug 2；23(2)：181-192.e5.
[24]Erythro-myeloid progenitors contribute endothelial cells to blood vessels. Nature. 2018 Oct；562(7726)：223-228
[25]Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease，Nature
11
2019年2月，一項刊登在Nature 雜誌上的研究報告中，來自美國的科學家們通過研究找到了一種抵抗T細胞衰竭，並讓CAR-T細胞療法更加有效的方法。研究者發現了一種名為Nr4a轉錄因子的蛋白家族在調節與T細胞衰竭相關的基因方面扮演著重要角色，通過對小鼠模型進行研究。研究者證實，利用缺乏Nr4a轉錄因子的CAR-T細胞治療能讓小鼠機體中的腫瘤縮小，並提高其生存率[26]；3月發表在Science Translational Medicine 雜誌上的一篇研究報告中，Kansal等人通過研究表示，利用CAR-T細胞有望治療狼瘡，文章中研究者利用經過基因修飾表達靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細胞成功殺滅了兩種狼瘡小鼠模型中的B細胞，
這種療法能夠清除B細胞產生的自身抗體，並延長小鼠模型的壽命[27]。[26]NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours. Nature.2019 Mar 567(7749)：530-534.
[27]Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus. Sci Transl Med. 2019 Mar 6；11(482). pii： eaav1648.
12
2019年4月，來自美國波士頓兒童醫院等機構的科學家們在PNAS雜誌上刊文表示，利用基於納米抗體的CAR-T細胞有望治療實體瘤患者。研究者表示，將來自羊駝體內的微型抗體經進一步縮小後就能形成所謂的納米抗體，這種納米抗體或許有望幫助解決癌症領域研究的一個問題，即讓CAR-T細胞療法在實體瘤中發揮作用[28]。
[28]Nanobody-based CART cells that target the tumor micro-environment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent mice. Proc Natl Acad Sci USA.2019 Apr 1. pii：201817147.
以上便是小編為大家帶來的近10年以來科學家們在細胞療法領域取得的重要研究成果，我們也期待科學家們未來在該領域能取得更多可喜的成果！
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