春山絳地
上週去外地參加免疫治療相關的學術會議，其中有個著名教授分享的一個案例讓我記憶深刻。一個肺癌的男性病人，沒有敏感基因突變，經歷了一線二線化療後病情進展，經過檢測PD-L1和TMB陽性，於是採用了PD-1抑制劑帕博利珠單抗，治療後一週，患者面部出現皮疹、潰瘍、出血，最後半張臉都潰爛，非常恐怖，後期停藥後潰瘍都無法癒合。經過一系列檢查，明確病人存在自身免疫性疾病，硬皮病，而病人自己都不清楚自己以前有這個病，臉上有個傷疤以為是小時候受傷引起的。這個案例說明什麼呢，要告訴大家的是，免疫治療藥物千萬不能用於有自身免疫性疾病的人，最好試都不要試。常見的自身免疫性疾病包括紅斑狼瘡、類風溼關節炎、乾燥綜合徵、硬皮病、系統性硬化症等等。
免疫治療作為一種新興的治療技術和方法，給很多病人帶來希望，並延長了生存時間。但這類藥物並不是所有病人都可以用，也不是所有用過的都有效。在前期的臨床使用過程中，除了不良反應之外，極少數肺癌病人使用免疫治療後病灶反而長得更快。這種現象有個名詞叫疾病超進展，疾病超進展指的是經免疫治療後腫瘤生長率是治療前的2倍以上。2011年至2014年有項Ⅰ期臨床試驗，接受抗PD-1/PD-L1單藥治療連續病例218例，最終納入分析患者131例，出現疾病超進展的有12例，為9%。分層分析發現疾病超進展與年齡密切相關，65歲以上患者遠遠超過65歲以下患者。可見，接受抗PD-1/PD-L1極少部分患者會出現腫瘤爆發性進展，老年患者疾病超進展發生率明顯增加，可能與免疫背景有關，如T細胞共刺激/共抑制蛋白表達，炎症細胞因子濃度增加。
除了疾病超進展，免疫治療之後還有種現象叫假性進展。假性進展是發生在免疫治療初期1%-10%的患者腫瘤病灶出現了先增大後縮小的情況。具體機制還不明確，普遍認為是由於大量T細胞和免疫調控細胞湧入腫瘤細胞造成的病灶區影像增大。通常假性進展出現在免疫治療的初期，而免疫治療的起效時間通常為2-4個月，如何準確的分辨免疫治療是有效，穩定，還是假性進展，超進展至關重要。
任何一種治療方法都具有兩面性，在具有療效的同時，往往不可避免的出現副作用。免疫治療通過免疫系統起作用，所以它的副作用較小，像常用的PD-1抗體治療，儘管有副作用，但是嚴重的副作用發生率非常低。相對於化療、放療，甚至靶向治療，免疫治療的副作用非常微小。但微小不是說沒有，大概8%-9%的病人會出現較嚴重的副作用，就像文中開頭的那個案例。比較常見的副作用包括
1.消化道不良反應，如腹瀉、食慾減退、噁心、嘔吐、便秘等。
2.皮膚相關不良反應非常常見，主要表現為皮膚瘙癢、皮疹、皮膚壞死等，瘙癢發生率高達25%。
3.肝毒性反應，主要表現為患者轉氨酶升高、肝炎，並常伴有疲乏、腹水等症狀。
4.肺毒性反應主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困難、呼吸衰竭等。其中，最常見的肺毒性反應是不同程度的肺炎。
5.腎毒性不良反應主要症狀包括腎炎、腎功能不全等。免疫治療有些副作用甚至是致死性的，比如自身免疫性腦炎、爆發性心肌炎、爆發性自身免疫性肝炎等等。
由於免疫治療藥物調動的是機體的自身免疫，當免疫過強時，同樣會對正常細胞產生傷害。有個最近有個著名教授在學術會議上說，除了頭髮，免疫治療藥物幾乎對全身的各個器官都可能出現損害，副作用的出現與否及程度因人而異。所以免疫治療並不是完美無缺的治療，在兼顧療效同時一定要考慮免疫治療的安全性。
胡洋
能提出這樣問題的網友，絕對是一個比較好的專家，絕大多數的病友，甚至一些不是專業於肺癌的醫生都，提不出這樣的問題。這樣的問題提得非常好。我想告訴大家的是：免疫治療選對的人群，發生快速進展的機會還是比較少的，在6%-7%。
這個病人是否適合免疫治療？主要是看PD-L1的表達水平，需要做基因檢測。我們還可以查腫瘤長得快的一些基因改變，比如說MDM2，MDM4，基因有沒有擴增。假如基因有擴增了，你用免疫治療往往會快速進展。我們可以查什麼？前面我講了驅動基因，有沒有EGFR突變、有沒有ALK、有沒有ROS1。假如有這些基因改變的話，你用免疫治療比靶向要來得差，應該靶向先行。單用免疫治療，甚至比化療的療效也來得比較差，顯然這樣的病人不適合免疫治療首先應用。
除了用免疫治療我們擔心腫瘤長得快和療效以外，我們還要考慮免疫治療的安全性。假如這個病人沒有肝炎，沒有病毒感染，也沒有自身免疫性疾病，也沒有明顯的內分泌功能紊亂。你給病人用免疫治療，往往問題不是很大。但是在使用免疫治療過程當中，我們需要對病人的療效和不良反應進行監測和監控。一旦出現免疫治療相關的不良反應以後，需要找專家、醫生來及時處理。通過治療處理以後，絕大多數藥物相關的不良反應可以得到很好的控制。
總之一句話，免疫治療是很熱門，但是我們需要選擇合適的病人來接受免疫治療，而不是所有的病人都採用免疫治療，那顯然是不正確的。
