热闹了一个月、上了无数次热搜的《都挺好》大结局了，剧中作天作地的苏大强靠着阿尔茨海默病强行“洗白”，迎来了大团圆结局。
且不讨论剧中价值观设定，阿尔茨海默病（AD）确是一种至今无法治愈的疾病，也是全球药物研发史上成功率最低的领域。
最近一个倒在阿尔茨海默坑里的是百健（Biogen）和卫材。3月21日，百健宣布终止阿尔茨海默病药物aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，独立委员会评估其很可能难以达到预期疗效。
百健股价应声大跌27%，市值缩水150亿美元。
截至目前，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物共有五个，包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自2003年美金刚获批上市，过去十五年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率高达几乎百分百。
阿尔茨海默病除了是大小药企们临床试验的大型“坟场”，对于患者来说，更是面临着“无药可治”的境地。由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。
1. 不明所以的“老年痴呆”
阿尔茨海默病即Alzheimer's disease，简称AD.
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，因大脑逐渐退化而引起记忆、日常功能减退和行为障碍问题，俗称“老年痴呆”。痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约占所有病例的60-70%。
比如频频见诸于报端的老年人迷路走失，这类记忆减退、障碍是AD患者最典型的症状之一。
“目前全球保守估计有超过5000万痴呆症患者，在老龄化越来越严重的情况下，到2040年大概会有8000万患者，其中有1/4来自于中国。”礼来中国临床研究医师成燕对21世纪经济报道表示，中国目前有将近一千万的患者。且由于很多患者对于该病有“病耻感”，不愿意就诊，实际人数可能会更多。
阿尔茨海默病的发病原因不明，但在过去三十年人们对它的认知有很大的发展。
礼来中国医学总监吴胜虎在接受21世纪经济报道专访时指出，“从1987年开始，学界建立了基于β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说的理论基础，开发了相关的靶点进行药物研发。”
目前全球各大公司的研发管线几乎都围绕这两个理论基础进行通路开发。虽然这些疗法能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助。
由于失败案例实在太多，从学术到临床到药物都对β淀粉样蛋白假说不断提出质疑。如 BACE和Aβ这两个靶点都是各家失败的重灾区，目前也没有成功的产品出现。
由于理论基础长期没有更大的突破和新的学说，也是临床成功率太低的原因之一。
β淀粉样蛋白假说是否无效？在基础研究领域还有哪些进展？
“近几年的进展还包括神经影像学的应用、越多生物标志物的使用，比如认识到脑部的老年斑蓄积、缠结。”成燕表示，现在对AD的诊断也会越来越早期和细分，“现在需要更早地去探测没有症状或症状很轻微的病人，因为业界都意识到目前的临床试验都干预得太晚了。”
2018年2月，FDA新发的一份针对AD新药研发的指南中，也建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。
诊断的复杂性也是临床试验失败率高的一大因素。
医生可以通过血液检查、脑部影像、评估量表等对患者进行诊断。首都医科大学宣武医院神经内科专家贾建平在《阿尔茨海默病诊疗指南》中明确痴呆要根据患者的认知水平和功能、排除谵妄和其他精神疾病，以及基于病史和客观的认知检查等方面来进行诊断。
“老年患者入组临床试验本身就是比较困难的，除了阿尔茨海默病，他可能还有其他各种身体问题，或者不同的病理但是临床表现可能相似，如何分组、比较也有一定的难度，加上慢性病的临床试验期很长，投入巨大，耗时费力。”北坡生物科技有限公司创始人李文凯在接受21世纪经济报道采访时表示，“另一方面原因是很多病人在接受临床试验时已经有多年病史，病入膏肓，再想逆转它的进程可能性非常低，也就很难达到效果。”
2. 临床试验“百慕大”
阿尔茨海默病的临床试验失败简直已经是各大药企的家常便饭，但制药巨头们的热情风吹不灭、雨打不熄，几十个亿的美金源源不断往里扔。
就在百健宣布前不到两个月，1月30日，罗氏宣布终止crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。罗氏做出此决定同样是因为独立数据监测委员会对于其疗效的担忧。
“虽然crenezumab的结果令人失望，但它们对我们进一步认识阿尔茨海默病有意义，”罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Sandra Horning说，“我们仍然致力于阿尔茨海默氏症，并将继续第三阶段GRADUATE试验，使用gantenerumab和第二阶段TAURIEL试验，使用抗tau分子RG6100，以及成像和液体检测的新诊断解决方案。”
在百健发布停止上述III期试验时，Biogen首席执行官Michel Vounatsos也说，“这个令人失望的消息证实了治疗阿尔茨海默病的复杂性以及进一步推进神经科学知识的必要性。我们非常感谢所有阿尔茨海默病患者，他们的家人和参与试验的研究人员，并为这项研究做出了巨大贡献，我们将继续推进阿尔茨海默病潜在疗法。”
2018年6月，阿尔茨海默研发领域的老大哥礼来和阿斯利康宣布终止了治疗阿尔茨海默病的全球III期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂），这是继默沙东宣布终止其III期项目verubecestat、强生宣布终止BACE抑制剂atabecestat 的II/III期项目后，又一个倒在阿尔茨海默病研发战场上的巨头。
同时，lanabecestat也是礼来在2016年底solanezumab（Aβ抑制剂）III期失败之后，又一次折戟在III期临床的阿尔茨海默病项目。
“目前为止没有一款药物是针对阿尔茨海默病的病因或者发病机制。”吴胜虎在接受21世纪经济报道专访时指出，“表面看病人的症状会有所改善和控制，但其实病理过程一直在进展，一定程度后会出现不可逆的情况。”
3. 重磅炸弹
不停打水漂，制药公司们是傻吗？
不是。这是一个只要成功，就可以横扫市场的“重磅炸弹”，年销售额至少十亿美金起步，有能力的药企当然不会放过这块大蛋糕。
由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力，即使研发困难重重，制药公司们依旧以数十亿美元的巨额投入“前赴后继”。根据clinicaltrials.gov的注册数据，罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在。
礼来终止lanabecestat是根据第三方独立数据监测委员会（IDMC）的评估结果，由于达不到主要疗效终点，建议公司停止试验以避免更多的无效投入。
礼来研究实验室主任Daniel Skovronsky在失败后表示：“阿尔茨海默病本身的复杂性使之成为当今最难攻克的疾病之一。我们为数百万遭受这种疾病折磨的患者感到难过，也感激lanabecestat临床研究中的所有参与者。礼来过去30年在阿尔茨海默病药物开发上投入了大量精力，不会放弃为这些患者寻找有效的治疗方案。”
作为阿尔茨海默研发“带头大哥”的礼来，自1988年之后，“到目前投入已经接近40亿美金，但最终真正能够上市突破性的产品，我们估计还要花至少10-20亿美金。”吴胜虎表示，由于临床失败率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，我们在去年也做出了一个转变的调整，之后希望在有更强硬的临床试验基础上，再跨入三期研究，同时也会有更多的合作和联盟。”
2018年1月，武田宣布与Denali达成合作联合开发包括两个阿尔茨海默病项目在内的神经退行性疾病项目，金额接近12亿美元。
这无疑是巨额市场的诱惑和利益驱动，据世卫组织估计，目前全球社会痴呆症的总成本每年超过6060亿美元，超过全球GDP的1％。
根据灵北公司（Lundbeck）2017年财报显示，2016年全球阿尔茨海默病的市场大约为44亿美元；而在上市近16年后，灵北认为Ebixa®（美金刚）还有7亿丹麦克朗的市场，2017年美金刚在除欧洲和北美以外的全球市场卖了0.71亿美元。
2016年，在礼来宣布Solanezumab III期临床失败之前，华尔街的分析师们对这个寄予厚望的药物给出了一年至少十亿甚至上百亿美金销售额的预期，“如果这样的产品成功上市，毫无疑问是重磅型药物，即一年销售额至少十亿美金。由于大家的通路相同，无论哪家成功都是好事，意味着后续成功的可能性也很大。”
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