元成宗以後，元朝的統治進入了它的衰落時期，由於以蒙古貴族為主的統治集團的迅速腐化及其對廣大人民的殘酷剝削和壓迫，國內民族矛盾和階級矛盾迅速激化。到順帝時期（1333－1368），終於爆發了以紅巾軍為主體的農民武力反元鬥爭。素有反抗封建統治傳統的湖湘地區也風起雲湧、如火如荼，掀起了一場反元大風暴。
早在至正三年（1343），湖南道所轄的道州就發生了蔣炳領導的農民反元鬥爭。蔣炳自稱順天王，曾率領義軍南跨五嶺，攻破連、桂2州。至正六年（1346）冬，靖州路徭、苗、侗族農民在吳天保、楊留總領導下揭竿而起，隨後向東攻下武岡、寶慶，又往北佔領黔陽，進擊湘西。吳天保抗元鬥爭前後持續6年，縱橫馳騁於湘中、湘西廣大地區，嚴重地威懾著元朝的湖湘重鎮天臨路，為後來紅巾軍進軍湖南掃清了道路。
就在吳天保義軍搖撼湖湘之際，至正十一年（1351），劉福通在穎州聚集3000頭裹紅巾的農民弟兄，舉行起義，中國歷史上著名的紅巾軍起義正式爆發。同年，袁州（今江西宜春）和尚彭瑩玉和湖北布販徐壽輝舉義蘄州（今湖北蘄春），樹起了南方紅巾軍的大旗，不久就攻下蘄水，建立天完政權。次年初，徐壽輝率領紅巾軍在湖北大舉出擊，又東進江西，隨後揮師南下，攻入湖南，三湘大地又成了紅巾軍英勇衝殺的戰場。在紅巾將士的迅猛攻擊下，元朝守軍“多疲懦不能拒”，紛紛棄城而走。短短二三個月時間，紅巾軍就佔領了湘北、湘中大片地區。當時稱為天臨路的長沙地區，陳友才據潭州，劉貴青據益陽，歐普祥據瀏陽、攸、茶陵，遍地皆赤，幾乎成了紅巾軍的天下。元殘暴統治下的人民紛起響應，“皆短衣草屨，齒木為把，削竹為槍，截排帛為巾孺”。湘鄉地方首領易華聚眾自保，佔領了湘鄉。寧鄉、瀏陽的貧苦民眾也乘機而起，打殺地主官吏，聲勢頗為壯觀。以致於人們竟將南方紅巾軍的發起人彭瑩玉當作瀏陽人，說“瀏陽有彭和尚，能為偈頌”，勸人念彌勒佛，鼓吹明王出世，號召反元。[A1]
元王朝驚悉湖南各路州大多已失，急命湖廣行省發兵征剿，並從江西、廣西調撥軍隊入湘作戰。湖廣行省參知政事鐵傑、卜顏不花和湖南元帥副使小云失海牙等分別率領元兵，先後向湘北門戶嶽州、湘南門戶衡州和湘中重鎮寶慶等地瘋狂反撲。紅巾軍英勇抵抗，旋退旋進，與元軍展開了激烈的爭奪。至年底，天臨路與嶽、衡等州又被元兵攻破。
至正十五年（1355）春夏之交，“天完”紅巾軍再度興起，由大將倪文俊統率再次入湘。倪文俊為天完遠丞相，作戰勇猛，別號“倪蠻子”。他率紅巾軍由北而南、自東向西，在湘北、湘西、湘中、湘南各地發起猛攻，擊斃元軍的元帥甄崇福、萬戶阿都赤和威順王之子歹帖木兒等，再一次佔領了嶽州、衡州。據《續資治通鑑·元紀》記載：至元十九年九月十五日（1359年10月7日），元順帝曾“以湖南北、浙東西四道廉訪司之地皆陷，詔任其所優之地置司”。廉訪司為道一級的監察機構，設於宣慰司所在之地。由此可知，湖南道廉訪司所在的天臨路治潭州此時又告“陷落”，再一次回到紅巾軍手中。元朝在湖南的統治已經土崩瓦解。
然而，當此之時，天完政權內部卻發生了一系列變故。至正十六年（1356），倪文俊勢力日大，競想乘勝降元，謀求湖廣行省平章的官職。次年秋，他謀害徐壽輝事敗，被部將陳友諒殺死。陳友諒更是一個野心勃勃的人物。他原是湖北一個漁家子弟，參加紅巾軍後，屢立戰功，升至元帥之職。除掉倪文俊，他便掌握了天完軍政大權，於是野心畢露。先是大殺天完舊將，又於至正二十年（1360）殺害徐壽輝，自立為帝，改國號漢。隨後，他四處擴張，據有了湖北、湖南、江西和長江下游的大片地區，成為南方紅巾軍中拓地最廣、實力最強的一支力量。其時，陳友諒盤踞江西，湖南則封其兄陳友才為“二王”，命其駐守潭州，並派左丞王忠信為之輔佐。
這時，朱元璋領導的紅巾軍也日益強大起來，並與江南群雄展開了爭奪天下的戰爭。至正二十三年（1363），朱元璋在鄱陽湖與陳友諒舉行決戰，友諒大敗，中箭身亡，其子陳理退走武昌。朱元璋又率軍親征，緊追窮寇，迅即將武昌團團包圍。陳友才在長沙聞知友諒兵敗、武昌被圍，遣王忠信領兵北上援救。不料，王忠信戰敗而降。朱元璋授其參政之職，命他仍回守潭州，以穩定湖南。至正二十四年（1364）正月，朱元璋在集慶稱吳王，其後又親臨武昌。此時武昌被困已有半年，城內糧盡，城外援絕，陳理只得出降，陳氏政權滅亡。隨後，朱元璋乃設立湖廣行中書省，以楊璟（（1338-1382）為參政，繼續經略湖湘。
其時，湖南仍為陳氏舊部及元朝殘餘勢力所盤踞，局勢十分混亂。踞守潭州的陳友才獲悉王忠信已降並帶兵回湘，氣急敗壞，遂領軍拒之於益陽。“忠信巽詞開喻”，曉以利害，友才迫不得已，表示歸降。九月，朱元璋又以左相國徐達統率大軍入湘，會同楊璟征討湖南。朱元璋特地告諭徐達：“今武昌既平，湖南列郡相繼款附，然其間多陳氏部曲，觀望自疑；亦有山寨遺孽，憑恃險阻，聚眾殃民。今命爾案行其地，撫緝招徠，俾各安生業，或有恃險為盜者，即以兵除之，勿貽民患。”不久，徐達率唐勝宗等將領來到潭州，重兵威逼，陳友才出城降附。隨後，天臨路所轄各州縣守將黃寧以瀏陽、李樣以寧鄉、王崇德以攸縣、譚悅道以茶陵、劉五以湘潭、吳仁宗以湘陰、賀興隆以安化，“鹹來歸附”。湘鄉易華“集少壯踞黃牛峰十餘年”，經徐達遣人招撫，也率眾而歸。徐達兵不血刃，撫定長沙全境 。
據史籍記載，在翦滅陳友諒和平定湖湘的過程中，朱元璋曾親自“帥王師至（長）沙”，並“賦有詩”《徵陳至瀟湘》一首，抒發他指揮金戈鐵馬統一天下的豪邁氣概。其詩云：
馬渡沙頭苜蓿香，片雲片雨過瀟湘。
東風吹醒英雄夢，不是咸陽是洛陽。
長沙的平定，標誌湖湘局面大定。不久，徐達即奉命班師，揮旅東進，又開始了最後消滅東南割據勢力張士誠、方國珍的戰爭。
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