中国正在经历的最大的“海归潮”中，赵永新是洄游群体中的一员。
2013年，年近半百的赵永新放弃美国知名药物公司资深科学家身份，回国创立杭州多禧生物科技有限公司，试图挑战主流，做出更好的ADC抗癌药。
经过5年跋涉，赵永新和他的伙伴们迎来收获的季节：多禧生物的代表药物DX126-262已完成所有临床前试验，刚刚申报中国临床批件。
多禧生物科学家团队，左起依次为周晓迈、赵永新、杨庆良、谢洪生
回国创办多禧生物
赵永新和他的团队被媒体戏称为“老年团”。赵永新今年已54岁，周晓迈博士和谢洪生博士都已年过花甲，后加入的杨庆良博士也年已四十。
然而“老年团”的实力不可小觑。他们知识结构高度互补，专业背景涵盖了小分子药物、单克隆抗体、智能链接以及生产工艺、药理药代等每一个研发领域，能充分协同合作，更曾参与了轰动全球的Kadcyla（T-DM1）的研发、临试及上市的全过程。这样的团队组成在国内初创型制药企业亦属少见。
回国创业，让赵永新最引以为傲的正是他的团队，“我和周博士、谢博士回国前都在美国的ADC（抗体－小分子药物共轭体）研发公司ImmunoGen工作，属于研发上下游的关系，之前我们在工作中就一直有密切的合作。”
ImmunoGen公司1977年开始做ADC药物，1981年在纳斯达克上市，SeattleGenetics的技术创始人以及Genentech目前的ADC部门主管均来自ImmunoGen。从技术起源上来说，目前大部分在研ADC药物采用的几乎都是ImmunoGen和SeattleGenetics的技术，主要是通过技术授权协议获得。赵永新在ImmunoGen工作的时候就曾参与了同12家大型制药公司在ADC方面的合作和技术转让，包括葛兰素史克、强生、罗氏、勃林格殷格翰、诺华、利来、拜耳、安进、武田、百健艾迪、Biotest等。
药物研发取得突破
从科学家到企业家，从科研部的负责人到一家公司的掌门人，转变是巨大的，也是痛苦的。赵永新说，创业这几年，每天只能睡 5 个小时，置身于繁杂的行政管理事务和具体科研问题的解决，有时身心俱疲，但他从来没想过放弃。
多禧生物继承又突破了ImmunoGen的ADC药物开发，“我们的核心在于全新的设计理念。”赵永新说。
对于ADC，赵永新作了一个通俗的解释：ADC即抗体－小分子药物共轭体，俗称“新型生物导弹”，它科学地结合了单克隆抗体对癌细胞高度特异的选择性、智能键的定点释放和细胞毒性化合物的强大杀伤力，被公认为是21世纪人类与恶性肿瘤斗争的伟大成就。
其原理是抗体（大分子）通过特殊的链接体连接着若干个小分子细胞毒性化合物。抗体就如同一艘船，携带着若干个导弹在人体血液的河流中循环。一旦遇到肿瘤细胞，由于抗体对肿瘤细胞表面特异分子的亲和作用，抗体-药物共轭体将附着在癌细胞上，随后很快通过细胞的内吞作用进入癌细胞内。这时智能化的链接体在细胞内切断，共轭体中释放出小分子细胞毒性化合物（导弹），杀死癌细胞。正常细胞表面没有那种特异分子，因而不被共轭体识别和伤害。
传统ADC的设计更强调药物活性，药物释放以后，在身体里保持尽量长的时间反复杀肿瘤细胞，这不可避免会造成正常细胞和组织的损伤。
“这是我们不愿意看到的事情，我们强调病人能长期用药、频繁用药，药物进入人体发挥药效后必须快速清除、快速降解、快速代谢，以降低药物的毒性。我们更强调药物的安全性。”赵永新团队花了5年时间解决“低毒”的问题，他们在药物设计上加入了特定的水解酶、蛋白酶作用位点，促进药物快速降解以降低毒性。
做更好的ADC抗癌药
目前全球共批准5个ADC药物，表现最出色的就是Kadcyla（T-DM1），Kadcyla是基因泰克（Genentech）和ImmunoGen联合开发的产品，于2013年获批上市，用于治疗HER-2阳性晚期（转移）乳腺癌患者。2017年销售额超过10亿美元，赵永新团队参与了Kadcyla的研发和临床上市的全过程。
但在赵永新看来，Kadcyla（T-DM1）远不是一款完美的药，它的治疗窗口有限，只能作为二线用药。
回国后，赵永新团队采取的策略就是对标Kadcyla，设计出全新而且更好的ADC药物，DX126-262由此诞生。
DX126-262采用全新的人源化抗体、全新的链接体、全新的小分子药物，多禧生物具有完全自主知识产权，适应症包括乳腺癌、胃癌、部分肺癌、卵巢癌、膀胱癌。
对比Kadcyla，DX126-262做了很多的改进。“我们全新设计的链接体能在体内缓慢释放，亲水性特别强，而且保证尽快代谢。采用的小分子Tubulysin药物是目前抑制微管蛋白高活性分子抗耐药性特别好的分子。为了优于Kadcyla，我们扔掉了上百个设计和合成的小分子。活性等于或低于Kadcyla小分子以及治疗窗口不如Kadcyla的都不要，最后选择的几个小分子，活性和治疗窗口都远远高于Kadcyla。而且在保留活性的同时还能在体内降解。”赵永新介绍，在抗体链接位点方面，DX126-262已经实现特定区域的半胱氨酸与任意分子链接，药物的均一性大幅提高。另外，药物的生产工艺更加简单，便于工人操作，成本更低而且环保，能够适应大批量工业化生产。
从目前的安评实验结果来看，DX126-262的治疗窗口和疗效都明显优于传统ADC药物，同时毒副作用也小很多。试验结果显示，受试对象（小鼠）对DX126-262的最大耐受剂量（maximumtolerated dose，MTD）是400mg/kg（Kadcyla为60mg/kg），动物模型最低有效剂量（Minimum Effect Dose，MED）为1.5~2mg/kg（Kadcyla为3~4mg/kg）；大鼠对DX126-262的最大耐受剂量为200mg/Kg，而Kadcyla为46mg/kg，DX126-262在猴子上的最高非毒性剂量（HNSTD≥30mg/Kg），是Kadcyla的3倍。
“Kadcyla的人体最大耐受剂量和用于治疗量均是3.6mg/kg，治疗窗口极其有限，无法让病人长期用药，此药物无法走得更远。和Kadcyla比较，我们将DX126-262的最大耐受剂量提高了6倍多，同时又降低了最低有效剂量，相比Kadcyla的治疗窗口大幅提高，肝脏毒性可以降低很多，药物代谢92%随尿液排出。”赵永新说。
获得多国专利
凭借在专业领域上的不断突破，如今，多禧生物在国际上已小有名气。“全球有ADC药物研发的大药企都知道在中国杭州有一个DAC Biotech（多禧生物英文简称）。”
过去5年，多禧独立开发出五大类（微管蛋白抑制剂， DNA小沟槽抑制剂，DNA烷基化，RNA聚合酶抑制剂和DNA亲和力抑制剂类）三十多个小分子药物，五十多个新智能化链接体（包括定点定位链接技术），确定了24个癌细胞靶抗原（计划研发其中的11大类，24个靶向癌症药物），并申报了21个PCT（世界知识产权专利），多个专利已在全球超50个国家授权。
目前，多禧生物有6个项目在同时推进，第一个药物DX126-262已在申报临床批件，第二个药物在做安评，第三个药物开始做动物实验，明年上半年开始做安评。“未来三年之内多禧生物至少有4个药物上临床。” 赵永新相信，两年后的多禧生物一定会让行业刮目相看。
在赵永新看来，肿瘤免疫疗法取得巨大成绩的同时，它的缺陷亦非常明显。比如，PD-1/PD-L1的有效人群响应率平均只有20%，另有近80%的患者无法获益，而且必须联合用药。CAR-T疗法目前也局限于血液肿瘤中。
赵永新认为，未来随着技术的更新，ADC药物会越来越成熟，“未来的肿瘤市场应该是各种治疗手段并驾齐驱，而ADC药物是不可或缺的一环。”
来源：科技金融时报（通讯员 陈静 记者 徐军 赵琦）
閱讀更多 科技金融時報 的文章
