玻尿酸的花样用途

一、临床应用

玻尿酸/透明质酸，简称HA,是一种广泛存在于自然界的黏多糖，由[(1→3)-β-D-乙酰氨基葡糖-(1→4)-β-D-糖醛酸]组成的双糖单位重复连接组成。HA广泛存在于脊椎动物结缔组织和体液中，如关节滑液、眼玻璃体、脐带、皮肤等。HA具有独特的黏弹性和优良的保水性、组织相容性和非免疫原性，并具有重要的生理功能和生物学作用，因此在临床上有着广泛的应用。Balazs将目前的一些应用归类为：黏弹性手术（Viscosurgery）、黏弹性补充疗法（Viscosupplementation）、黏弹性填充（Viscoaugmentation）、黏弹性阻隔（Viscoseparation，即防粘连）和黏弹性防护（Viscoprotection）。另外，HA在药物传递和组织工程等方面也有应用[1]。

(一)黏弹性手术(Viscosurgery)

HA应用于眼科手术时，可起到保护眼部组织、维持手术操作空间的作用[2]。另外，HA也应用于关节内窥镜手术、耳外科手术和内窥镜下黏膜切除术等[3]。

1.眼科手术

自1979年第一个HA凝胶产品成功应用于白内障手术以来，含HA的眼科黏弹剂（OVD）发展迅速，这些产品均具有良好的临床疗效[4]。在白内障手术中，HA眼科黏弹剂可用来支撑操作空间（维持前房深度），保护角膜内皮细胞或其它组织免受机械损伤[3]。在白内障摘除术和人工晶状体植入术中，HA对于保护植入物不受机械损伤和避免脱水方面具有良好的效果。

除了白内障手术，HA还可用于其它眼科手术，如穿透性角膜移植术、青光眼手术、眼内异物摘除术和眼球外伤手术等。

2.关节内窥镜手术

HA溶液具有良好的弹性和黏性，在关节内窥镜手术中能够起到保护组织和维持操作空间的作用。1989年，HA制剂首次被应用于关节内窥镜手术。在颞下颌关节手术中，用HA溶液来扩张颞下颌关节腔以此来保护软骨和软组织表面不受机械损伤，良好的愈后也印证了HA的机械防护能力[5]。

3.耳外科手术

1988年，Claude Laurent提出HA黏弹性植入物可应用于中耳手术和鼓膜穿孔的治疗中。在一项动物实验中，HA制剂被作为植入物用于治疗鼓膜穿孔，结果证明HA可以促进愈合，减少疤痕的形成[6]。有报道称HA可以作为鼓膜成形术的替代疗法应用于耳外科手术中。HA制剂还可以预防肉芽组织形成、防止粘连，并且能够促进创伤部位上皮组织再生。

4.内窥镜下黏膜切除术（EMR）

EMR是通过黏膜下注射生理盐水等溶液抬高病变组织，使黏膜层与肌肉层分离，然后行高频电刀切除。EMR手术中在黏膜下注射HA可有效降低出血、穿孔等并发症的发生，有利于实现病变组织的整体切除[5]。相比于生理盐水，黏膜下注射HA后增加的空间可以维持更长时间且边缘更加清晰。一些研究结果显示，适当浓度的HA溶液比生理盐水或其他有黏度的材料（如甘油）更有利于EMR手术顺利进行。

(二)黏弹性补充疗法(Viscosupplementation)

黏弹性补充疗法是指在病理状态下用HA溶液来补充或替代关节滑液，减轻疼痛并促进关节内损伤的愈合。黏弹性补充疗法可通过恢复关节滑液的黏弹性、减少摩擦、提高关节活动性来改善病变关节的生理环境[7]。

研究证实了HA对于赛马的跛行和人膝关节炎、髋关节炎、肩关节炎和颞下颌关节炎等的理想疗效。HA注射液对骨关节炎的治疗是HA在医疗方面最成功的应用之一。

黏弹性填充是用HA凝胶来填充并扩张皮肤、括约肌、声带和咽部结缔组织等，以改善填充部位的缺陷[8]。

1.软组织填充

多数HA软组织填充剂是以经过化学交联的HA为基础的美容填充剂，以延长在体内的降解时间。该类产品可有效矫正鼻唇沟，填补额头、眼周、口周等部位的皱纹，还可矫正泪沟畸形，丰唇、丰耳垂等[9,10,11]。现在市场上有众多此类软组织填充产品，如BioHyaluxTM，Restylane®， Hylaform®，Perlane®和Juvederm®等。交联HA填充凝胶与骨胶原类填充产品（Zyplast®）具有等同的有效性，且安全性优于骨胶原类产品，因为HA产品无种属差异性，生物相容性高，极少引发过敏反应。

也有报道称HA产品在维持矫正效果方面更为有效，且通过对世界范围内40万名受试者进行的研究调查表明，与类似填充产品比较，HA制剂引起的局部不良反应率更低（0.06%-0.15%）。

2.尿道括约肌填充

1933年，一项动物实验证实了HA凝胶可用于填充尿道括约肌，并取得了良好疗效。之后的临床试验也进一步证实了注射HA溶液对尿失禁患者的理想效果[3]。

其中一项临床研究中，HA和右旋糖酐微粒组合物（右旋糖酐微粒混悬于1%HA溶液中）被用于内窥镜治疗患有压力性尿失禁的妇女和儿童的输尿管逆流，HA的作用之一是可以减少右旋糖酐引起的异物反应。

3.声带注射填充术

一项以兔子声带为模型的研究结果显示，与胶原蛋白和其他材料相比，HA溶液具有和声带褶上皮下间隙中的细胞间质相似的流变性质[8,12]。由于此项特性，HA溶液可以用于修复和维持声带的震动空间来治疗声门闭合不全。临床观察表明，相对于胶原蛋白治疗组，HA治疗组在治疗12个月后显示了更好的声带状态和更长的最大发声时间。

(四)黏弹性阻隔(Viscoseparation，即防粘连)

黏弹性阻隔是指用HA将相邻组织隔离以防止术后粘连的发生，减少疤痕的形成。

1.术后防粘连(腹腔、盆腔手术等)

大量HA的使用可以使愈合过程实现无瘢痕化，并能控制术后早期纤维化。用于防粘连的HA大部分经过化学修饰以延长在体内的半衰期，如Seprafilm®，是一种由化学修饰HA和羧甲基纤维素制成的聚合膜[4,5]。

但这类产品的效果只能局限在HA膜覆盖的区域内。为了克服这一缺陷，后来产生了可以灌洗的制剂，即使用大量稀HA溶液来覆盖组织的全部表面以达到全面防粘连的效果。Intergel®是由Lifecore Biomedical公司推出的灌洗制剂，产品中含有0.5%的透明质酸铁溶液，于2001年获得美国FDA的批准。

2.耳鼻部位的防粘连

含HA产品的应用已经扩展到了耳鼻科，填充于鼻腔或耳部空间，起到隔离黏膜表面、预防粘连、控制手术出血的作用。Fidia公司生产的MeroGel®，即HYAFF（一系列酯化HA衍生物），就是一种可填充于鼻腔/鼻窦腔和中耳/外耳道的防粘连产品。HylaSine®（一种交联HA凝胶）也是这类产品。

(五)黏弹性防护(Viscoprotection)

黏弹性防护是指用HA溶液来保护组织表面，使其免受脱水和有害物质的损伤，并促进表面创伤的愈合[13]。

1.眼部防护

眨眼时的剪切力和其它外因，如空调、天气干燥、吸烟、异物和微生物等都能够对眼球表面造成伤害，从而引起眼部不适或视力模糊等症状。

研究证实，HA是人泪液的一种成分，HA溶液可以减轻眼部不适、缓解视疲劳。具有黏弹性的HA溶液对于治疗干眼症有良好的疗效，还可以增加佩戴隐形眼镜时的舒适性。Biomatrix公司出品的Hylashield®是一款含有0.15%HA的滴眼液，在治疗干燥性角结膜炎的手术过程中作为角膜润湿剂来使用。

2.创伤愈合——皮肤和口腔的防护

Balazs最早研究了HA在皮肤创伤愈合中肉芽期的作用。在20世纪40年代末，研究发现了在愈合早期阶段，创伤组织中有HA的积累。随后，对内源性HA在皮肤和角膜创伤及神经再生的四个阶段（炎症期、肉芽期、上皮再生期、内皮再生期）中的作用也进行了研究。

HA和口腔溃疡：复发性口腔溃疡（RAU）是较常见的一种口腔溃疡疾病，人群发病率约占20%。一项临床试验评价了局部给予HA对RAU的疗效。HA和安慰剂在局部给药后都能立即减轻疼痛，但HA治疗组在治疗5天后的溃疡治愈率高于安慰剂组，且HA治疗组的复发率低于安慰剂组。表明局部给予HA对治疗RAU有利好作用[14]。

HA和牙周疾病：HA作为牙周韧带基质的主要成分，在细胞黏附、转移和分化中发挥重要作用。此外，HA分子的大尺寸和所带的负电荷使其能吸收大量水分，挤压周围的组织细胞，产生膨胀的细胞间隙。这种功能可以缓冲牙周韧带承受的咬合力[15]。含HA的产品对于齿龈炎和牙周炎还具有抗菌和抗炎的作用。另外，HA对牙周创伤的愈合也有辅助作用。

（六）药物载体（Drug Delivery）

由于HA具有高的黏附性和安全性，使其在作为肠道给药及非肠道给药的药物载体方面的应用越来越受到关注[16]。

HA作为药物载体时，可以是微粒或凝胶的形式，由HA或HA衍生物或HA与其它高聚物的结合物制成。HA可作用于在肿瘤细胞中过度表达的CD44受体，因此，也可作为治疗肿瘤的靶向药物的载体。此外，含HA的药物通过皮下注射用于非肠道系统时还表现出缓释特性[17]。

（七）HA的其它潜在应用

1. 降低辐射损伤

一项针对27名患有局限性前列腺癌的受试者的临床研究显示，在患者直肠脂肪组织中注射HA溶液能够减轻体外放疗或近距离放疗带来的副作用[18]。研究结果表明，注射HA使得前列腺和直肠外壁之间的距离增加了2cm，这种效果可以持续10个月至1年，而且不会发生移位或转移。

在低密度放疗后或高密度放疗前注射HA，都可以减轻放疗的副作用，如出血、黏液损失和大便失禁等[19]。

2. 骨骼修复/再生

在骨修复领域，HA作为脱矿骨粉的载体在小鼠模型中进行了研究。不论是流动性膏体剂型还是韧性膏体剂型，HA在骨骼损伤的治疗中都显示出了促进骨骼修复生长的有益效果，且无炎症反应[20]。DBX®-Putty是以HA和脱矿骨基质为主要成分的产品，已在美国上市。

HA凝胶应用于兔软骨裂缝的治疗时可以提高再生软骨的质量，使之更加厚实和透明。HA的引入可以为内源性间质祖细胞的黏附、迁移和分化提供支架，为软骨细胞提供一种胚胎样的环境，因此可以促进软骨再生。

二、HA在日常生活中的应用

人类皮肤组织中含有很高浓度的HA，这使得皮肤看上去年轻有光彩并使皮肤保持水润。随着年龄的增长，皮肤合成HA的能力下降，同时皮肤中原有HA由于分子被解聚其保水能力也随之下降。为了预防并消弱这些变化给皮肤带来的不良影响，我们可以使用一些含HA的产品为机体提供外源性HA，现在市面上有很多含有HA的日用产品。

1.含HA的化妆品

HA被广泛应用于化妆品以保持皮肤年轻健康的状态。HA不仅能对皮肤起到保湿效果，由于具有清除自由基的作用，HA还可以保护皮肤免受紫外线的伤害。另外，HA还具有抗皱抗衰老的作用，如促进细胞生长、抗炎、帮助营养物质进入皮肤细胞并将有害物质转运出细胞。

2.含HA的护发产品

头皮的真皮层也是由富含HA的结缔组织构成的。这些结缔组织为头皮深层提供支撑、营养和水分。含有HA 的护发用品如洗发香波和发膜能够保持头发光泽和头皮湿润，并可促进头发生长，修复发色。

3.含HA的其它个人护理用品

目前，HA还被广泛应用于沐浴露、牙膏和漱口水等个人护理用品中。

4.含HA的营养补充剂

近年来，科学家们逐渐认同了HA 的保健作用并开始研发生产含有HA 的营养补充剂。有报道显示，随着年龄的增长，人类皮肤中的HA含量不断下降，特别是在50岁之后。研究者证实HA经口服后可以被消化吸收并分布至皮肤和关节中。因此，口服给予HA可以维持体内的HA水平，并可以到达皮肤真皮层，这些效果是外用产品无法达到的。

参考文献：

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