《大明王朝1566》这部剧中，严嵩把持朝政已经二十年了。剧中严嵩没有被脸谱化，四十岁的倪大红将八十岁的老臣演绎得非常出色，作为座师，对胡宗宪信赖有加；作为父亲，对严世蕃又爱又骂。
剧中徐、高、张三人也是个性鲜明：徐老沉持重，平日对严嵩不动声色，该下手时快准狠，本剧没有像《明朝那些事》那样把徐阶描写得很聪明，但老戏骨肖竹把徐阶的心机草蛇灰线地释放出来；高拱的演员桀骜不驯的模样，很符合高拱恃才傲物的个性，在朝堂上经常差点和严世蕃打起来；张太岳在剧中很正，有点像美髯公。这三个历史人物年岁互相之间相差十岁，最老的徐阶和严嵩差二十岁，这一点剧集也表现得非常准确。
对于这四个人，嘉靖帝是次第用之，但是结果都不太好。君王有驭下之道，臣子却未必有屠龙之术。严嵩被抄家的田地不及徐阶十五分之一，谁能辨之忠奸？高拱算是得以善终，剧中伟光正的张居正死后差点被剧中的小可爱，之后的万历皇帝鞭尸。
嘉靖口中“元亨利贞”的东南胡汝贞是个能臣无疑，却在严党倒台后受到牵连，这些年对其翻案不少，本剧找到王庆祥来演，便知是一个伟光正的形象。全剧的前半部分，围绕着浙江“改稻为桑”国策的执行展开，主要就是浙直总督胡宗宪顶住对恩师严嵩的情谊和严党的淫威压力，透过纷繁复杂的现象作出艰难决策的情节。本剧中，胡汝贞可谓大明朝中流砥柱、骨鲠之臣，不仅任内以民为本，还外御强敌、驱逐倭寇。
另外一个贞，江苏巡抚赵贞吉则代表着另外一种官僚。这种人对做官的兴趣更大一些，身为理学中人却劝胡宗宪多为自己着想，厌恶海瑞这样的直肠子。剧中赵贞吉最后入了内阁，在皇帝的威严下依然能应对自如，表现出能臣的风采，但还是看出创作者对知识分子的嘲讽。
与他们相对，浙江布政使郑泌昌、按察使何茂才就是地方大员里恶的代表，他们的脑子只想着自家的名利，甚至可以作出毁堤演田、诬陷人死的坏事，被捕后依然能照典章律例，负隅顽抗，不愧是进士出身。演员都是一流的，诉讼的部分不输现代庭辩戏。
为了让海瑞不太孤单，在基层公务员这第三梯队里，编剧加入了不属于同时代但同样敢于直言的王用汲，并且把他的籍贯从福建晋江移到更为知名的富庶之地，这位出身自昆山的小地主与海瑞同为七品芝麻官，两人在弊案中共进退，以小人物的勇气制造出掀翻严党大船最后一下的关键浪潮。
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