《大明王朝1566》這部劇中，嚴嵩把持朝政已經二十年了。劇中嚴嵩沒有被臉譜化，四十歲的倪大紅將八十歲的老臣演繹得非常出色，作為座師，對胡宗憲信賴有加；作為父親，對嚴世蕃又愛又罵。
劇中徐、高、張三人也是個性鮮明：徐老沉持重，平日對嚴嵩不動聲色，該下手時快準狠，本劇沒有像《明朝那些事》那樣把徐階描寫得很聰明，但老戲骨肖竹把徐階的心機草蛇灰線地釋放出來；高拱的演員桀驁不馴的模樣，很符合高拱恃才傲物的個性，在朝堂上經常差點和嚴世蕃打起來；張太嶽在劇中很正，有點像美髯公。這三個歷史人物年歲互相之間相差十歲，最老的徐階和嚴嵩差二十歲，這一點劇集也表現得非常準確。
對於這四個人，嘉靖帝是次第用之，但是結果都不太好。君王有馭下之道，臣子卻未必有屠龍之術。嚴嵩被抄家的田地不及徐階十五分之一，誰能辨之忠奸？高拱算是得以善終，劇中偉光正的張居正死後差點被劇中的小可愛，之後的萬曆皇帝鞭屍。
嘉靖口中“元亨利貞”的東南胡汝貞是個能臣無疑，卻在嚴黨倒臺後受到牽連，這些年對其翻案不少，本劇找到王慶祥來演，便知是一個偉光正的形象。全劇的前半部分，圍繞著浙江“改稻為桑”國策的執行展開，主要就是浙直總督胡宗憲頂住對恩師嚴嵩的情誼和嚴黨的淫威壓力，透過紛繁複雜的現象作出艱難決策的情節。本劇中，胡汝貞可謂大明朝中流砥柱、骨鯁之臣，不僅任內以民為本，還外御強敵、驅逐倭寇。
另外一個貞，江蘇巡撫趙貞吉則代表著另外一種官僚。這種人對做官的興趣更大一些，身為理學中人卻勸胡宗憲多為自己著想，厭惡海瑞這樣的直腸子。劇中趙貞吉最後入了內閣，在皇帝的威嚴下依然能應對自如，表現出能臣的風采，但還是看出創作者對知識分子的嘲諷。
與他們相對，浙江布政使鄭泌昌、按察使何茂才就是地方大員裡惡的代表，他們的腦子只想著自家的名利，甚至可以作出毀堤演田、誣陷人死的壞事，被捕後依然能照典章律例，負隅頑抗，不愧是進士出身。演員都是一流的，訴訟的部分不輸現代庭辯戲。
為了讓海瑞不太孤單，在基層公務員這第三梯隊裡，編劇加入了不屬於同時代但同樣敢於直言的王用汲，並且把他的籍貫從福建晉江移到更為知名的富庶之地，這位出身自崑山的小地主與海瑞同為七品芝麻官，兩人在弊案中共進退，以小人物的勇氣製造出掀翻嚴黨大船最後一下的關鍵浪潮。
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