這年頭髮展太快，“彎道超車”已經變得有點危險了，一不小心就能整到溝裡去，比如做第三代基因測序儀的人，“彎道超車”直接去改造下一代的基因，這顯然不是醫學科技發展的正常狀態。但是，如果是以專業的知識和經驗作為基礎，再得到合理的資源和支持，做到“天時、地利、人和”，確實是可以做到安全的彎道超車，實實在在為醫學的進步做出貢獻。
2018年 12月1日，在美國血液學年會（ASH）上，北京大學腫瘤醫院宋玉琴教授公佈了一個淋巴瘤治療的臨床試驗結果，這個試驗測試的本土原研新一代BTK抑制劑Zanubrutinib，是一個彎道超車的產品。這個臨床試驗，是為在中國國家藥品監督管理局（NMPA）申請藥品註冊的研究，非常關鍵，如果順利通過，Zanubrutinib就能獲得批准上市，治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者。
1. 什麼是淋巴瘤和MCL？
日本電影《追捕》裡，有一句很著名的臺詞：“跳啊，你倒是跳啊，昭倉跳下去了，唐塔也跳下去了，你也跳下去吧！”
因為這部電影，當年的觀眾記住了日本電影演員高倉健——《追捕》裡杜丘的扮演者。
圖：《追捕》海報
高倉健沒有跳下去，高倉健最後得了淋巴瘤，在2014年去世。
央視播音員羅京得了淋巴瘤，創新工場CEO李開復得了淋巴瘤，微軟的共同創始人保羅·艾倫得了淋巴瘤， 抗癌漫畫《滾蛋吧！腫瘤君》的作者也得了淋巴瘤……
這些得淋巴瘤的名人，他們有的還很年輕，有的已經年邁；有的已經去世，有的卻是抗癌多年，甚至身體裡已經找不到癌細胞。名人得癌，大眾受驚，淋巴瘤這個病名也一次又一次被塞到人們的耳朵裡。
淋巴瘤，是一種由人體的淋巴細胞發生病變而導致的腫瘤，很少一部分是霍奇金淋巴瘤（HL，約佔10%～20%），大部分屬於非霍奇金淋巴瘤（NHL，約佔80%～90％）。 套細胞淋巴瘤（MCL）是NHL的一種亞型，屬於B細胞淋巴瘤。一般來說，淋巴瘤有較好的治療效果，5年生存率在美國能達到70%，但是對於MCL這種特殊的淋巴瘤亞型，發現的時候往往已經是晚期，對常規的化療方案療效不好，只有少數病人達到完全緩解，5年生存率不到50%。
2. 什麼是BTK抑制劑？
套細胞淋巴瘤的來源是B細胞，而B細胞表面會有一個B細胞受體，該受體一旦被激發，細胞裡有一個激酶BTK就會被激活。因此，要控制B細胞來源的癌細胞，BTK就是一個靶點，BTK抑制劑就是靶向藥物，把BTK靶點的活性抑制住，就能控制癌細胞的生長。
第一代的BTK抑制劑，叫伊布替尼（Ibrutinib）。2013年，伊布替尼獲得美國FDA批准，用於治療復發/難治性MCL。
讓伊布替尼獲得批准的，是一個代號為PCYC-1104的臨床試驗，參加這個臨床試驗患者，都是至少接受過一輪治療的MCL患者（第一輪治療通常也叫“一線治療”），但是在治療之後病情都復發了。在接受伊布替尼治療後，68%的患者達到客觀緩解，即腫瘤出現明顯縮小：21％患者是完全緩解——腫瘤完全消失了，其餘47%的患者腫瘤至少縮小了一半[1]。
一般的吃瓜群眾不一定能領略這個臨床臨床試驗的結果到底有多好，但是大藥廠知道。研發出伊布替尼的公司叫Pharmacyclics，兩年之後，Pharmacyclics被大公司併購，價格是210億美元，而這個時候伊布替尼仍然只是該公司的唯一產品。
3. 新一代BTK抑制劑強在哪？
伊布替尼很好，但是不夠好！
敢說這話的，是中國的百濟神州，因為這個公司研發出來的新一代BTK抑制劑Zanubrutinib，更容易被人體吸收，藥物的靶向性也比伊布替尼強。
容易被人體吸收，就不需要使用太高的藥物劑量。作為靶向藥，發生藥效的關鍵就是在服用後能順利抵達靶點、佔領靶點，而且最好是長期在靶點分子上“佔位”，封閉靶點蛋白在癌細胞中的功能。對於伊布替尼，如果口服420mg的劑量，只有80%患者淋巴結內BTK實現抑制劑佔有率超過80%。
如果口服Zanubrutinib，會是什麼效果呢？不要420，也不要240，只需要160mg，所有測試BTK的抑制劑佔有率都超過80%，而且佔有率中位數甚至達到了100%，意味著大多數人體內的BTK都被藥物完全封閉了。
BTK被封閉，結果就是腫瘤的生長受到抑制。在抑制小鼠MCL腫瘤生長的動物試驗中，要達到同樣的治療效果，Zanubrutinib只需要伊布替尼六分之一的劑量。
靶向性強 ，說明藥物不容易脫靶。舉個栗子，以現在比較熱的CRISPR基因編輯為例，大家對於目標基因的編輯和剪接其實並不是十分擔心，因為目前知道CRISPR的基因編輯能力非常不錯。業界真正擔心的，是脫靶效應，也就是對其他非目標基因的誤傷。如果出現這樣的誤傷，那就有可能導致癌症或者其他疾病。
小分子靶向藥除了對靶向分子有作用，對其他一些結構比較類似的蛋白，也可能會有一些作用，這就是脫靶效應，而抑制這些其他的蛋白，會導致藥物的副作用。跟伊布替尼相比，Zanubrutinib對其他的一些激酶，如EGFR、HER2、ITK等，抑制活性都比較低，意味著所帶來的副作用會更少。
4. 最新的Zanubrutinib數據長啥樣？
從ASH 2018上公佈的最新結果來看，Zanubrutinib的有效性非常好，安全性也不錯。
有效性：在這個臨床試驗中，MCL患者（85名）之前已經接受過1～4輪化療，經過Zanubrutinib治療後，84%的患者的腫瘤都明顯縮小，高達59％的患者更是達到完全緩解——腫瘤完全消失！
如果比較完全緩解率，以前MCL的各種治療，都不能超過10%，一代BTK抑制劑能達到20%，已經是一個很不錯的突破，如今Zanubrutinib能幾乎達到60%，是一代BTK抑制劑的3倍，更是以前的治療無法想象的！之前MCL患者5年生存率不夠好，主要就是因為常規化療後效果不夠好，如果再次使用化療常規治療，效果更是非常有限，很少人能夠獲得完全緩解，即便獲得部分緩解，癌細胞還是在體內蓄勢待發，給個機會就復發了。如今Zanubrutinib治療復發／難治性患者，都能獲得這麼高的完全緩解率，有望給患者帶來長期生存獲益、甚至是治癒的機會！
圖：單藥治療復發／難治性MCL的歷史數據比較。
看一個藥物的治療效果是否持久，可以看無進展生存率（PFS），也就是在治療後的某個時間，還有多少患者病情沒有變壞。
Zanubrutinib的效果不但好，而且還很持久。在 Zanubrutinib治療後，患者在12周時PFS為90%，24周時仍有82%。對於這次公佈的數據，患者隨訪時間中位數是35.9周，從數據來看，仍有遠遠超過一半的人病情只有變好，沒有變壞 。
圖：ASH 2018 上公佈的Zanubrutinib 無進展生存數據（來源：大會報告PPT）
安全性：患者使用Zanubrutinib之後，較少出現嚴重的不良反應，3級以上不良事件發生率為32.6%。相比之下，一代BTK抑制劑的嚴重不良反應發生率為55.9%[1]。
伊布替尼最常見的不良反應是腹瀉，在50%的患者中都有，6%的患者出現3級腹瀉；相比之下，Zanubrutinib的腹瀉不良反應率為10.5%，沒有患者出現3級以上腹瀉。
其他不良反應中，Zanubrutinib的出血事件發生率也較低，沒有患者出現房顫。
關於出血，在這次ASH大會上，澳大利亞墨爾本RMIT大學的Gasim Dobie也公佈了一個研究結果，發現在某些創傷的情況下，伊布替尼會明顯減少I型膠原蛋白、纖維蛋白原或VWF因子形成的血栓，意味會導致出血。但是，在同樣的條件下，Zanubrutinib則沒有這個現象，與臨床觀察到的結果一致。
房顫是伊布替尼比較嚴重的不良反應，治療MCL時的發生率是6%，一旦出現，患者需要減少劑量或者停藥，否則，將有可能導致心臟功能下降，甚至心力衰竭；同時，房顫還有可能導致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果隨血流進入大腦，就會造成腦卒中。如今在使用Zanubrutinib的患者中沒有出現房顫，再次證明了這新一代的BTK抑制劑有著更好的安全性！
5. MCL不是Zanubrutinib的唯一用武之地
Zanubrutinib的靶點是BTK，理論上來說，只要是B細胞來源的癌症，BTK就可能成為一個治療的靶點，而實際上，Zanubrutinib也正在進行臨床試驗，驗證對其他癌症的療效。
在2017年的第14屆國際惡性淋巴瘤大會上，Zanubrutinib單藥治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的臨床試驗效果就很驚豔：
一線治療客觀緩解率（ORR）：100%
復發/難治患者客觀緩解率：92%
有染色體突變（del17p / del11q）的患者客觀緩解率：96%
在今年6月瑞典斯德哥爾摩召開的第23屆歐洲血液學會大會上，Zanubrutinib單藥治療華氏巨球蛋白血癥（WM）的臨床結果也不錯：43%的患者獲得非常好的部分緩解，客觀緩解率達到92%，患者在隨訪12個月時的無進展生存率為91%。
此外，Zanubrutinib也在進行邊緣區淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗。
6. Zanubrutinib背後的研發故事
這個新一代的BTK抑制劑，並不是百濟神州的第一個項目，但卻是做得最快的項目。從第一個項目立項，到啟動臨床試驗，開始治療澳大利亞的第一個患者，只用了兩年零一個月。
對於研製創新藥，尤其是抗腫瘤藥物來說，這是非常快的速度！
要找到這個新一代的BTK抑制劑，需要合成很多的化合物，進行各種活性的測試，再從中選擇出吸收好、靶向更精確的化合物分子。這除了化學合成團隊和生物團隊之間的無縫合作，可能還要歸功於研發團隊所使用的“佔位篩選”。
因為抑制劑的目的是要結合BTK上，團隊就開發出了一個很給力的方法：先讓老鼠把要測試的化合物服用下去，然後在幾個小時後採集血液樣品，分析其中的BTK分子有多少被抑制劑佔位封閉了。通過這樣的辦法，研發團隊可以用幾天的時間完成一般需要幾個月才能完成的事，因此從500多個化合物中很快就篩選出了Zanubrutinib！
如今，Zanubrutinib已經在中國遞交了新藥上市申請，針對的適應症是復發或難治性MCL，目前已被CDE（藥品審評中心）納入優先審評，有望在2019年上半年獲得批准，成為第一個本土製造的BTK新藥。同時，在美國的新藥上市申請預計會在2019年下半年或2020年初向FDA提交，尋求獲得對華氏巨球蛋白血癥的快速審批。
中國現在加大了對醫藥研發的投入，不少企業選擇做仿製藥。雖然把國外好用的藥照葫蘆畫瓢做好，在保證藥效的同時把藥價拉下來，也是很有社會效益的事，但Zanubrutinib給出了一個更好的例子：直接彎道超車，做一個藥效更強、安全性更好的新藥！
根據目前的臨床數據，Zanubrutinib極有潛力成為未來的同類藥中最好的（best-in-class）！它也可能成為第一個由本土研發，在中國首發、並走向全球的抗腫瘤創新藥。
希望有更多本土的原研好藥湧現，不只造福本土患者、濟神州，也能走向世界、濟全球，並讓全世界知道：中國不只是能生產原料和仿製藥，也能製造出靠譜的創新藥。
參考文獻：
1. Wang, M.L., et al., Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed orRefractory Mantle-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine, 2013. 369(6): p. 507-516.
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）
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