崔孟超博士簡介
崔孟超，北京師範大學化學學院副教授、博士生導師，放射性藥物教育部重點實驗室副主任；2011年於北京師範大學取得博士學位，師從劉伯裡院士；2009年至2011年在日本京都大學藥學研究科博士聯合培養，2011年8月起就職於北京師範大學。崔孟超主要從事阿爾茲海默病（AD）早期診斷分子探針（熒光及放射性核素標記）的研究與開發，在相關領域發表SCI論文60餘篇，包括以第一或通訊作者發表在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、J. Med. Chem.等雜誌；獲授權發明專利4項，2012年北京市優秀博士論文獎，2014年獲核醫學領域重要獎項——肖倫青年科技獎。
崔孟超課題組
下面簡要介紹該課題組近年來取得的成果：
（一）用於PET、SPECT顯像的Aβ斑塊顯像劑
腦內β-澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊是AD重要的生化標誌物，開發與Aβ斑塊具有高親和性和選擇性的分子探針，通過核醫學影像技術可以無創傷地從分子水平早期診斷AD。目前FDA批准的18F標記顯像劑在腦白質中均表現出較高的非特異結合，腦清除速率慢、顯像靈敏度低，嚴重影響臨床醫生診斷的準確性。另外，99mTc標記顯像劑還未取得突破性進展，主要是由於引入金屬螯合基團後，分子量大大增加，生物相容性變差，不但使分子難以透過血腦屏障（BBB），而且對親和力影響很大。
崔孟超課題組設計、製備並評價了大量18F和99mTc標記的Aβ斑塊顯像劑。
圖1. (S)-[18F]28和[99mTc]BP-P2-2-BAT的化學結構
其中，側鏈含有手性羥基的顯像劑(S)-[18F]28脂溶性較低，在小鼠腦部的清除率高達27.8，遠優於[18F]AV-45。獼猴腦部PET/CT顯像也證實了這一結論，且腦白質非特異攝取明顯降低，臨床應用潛力巨大（圖2）。目前他們正與有關醫院就此開展臨床前合作研究，有望近期獲得AD病人及健康人PET的顯像結果。
圖2. (S)-[18F]28和[18F]AV-45在獼猴腦部的動態PET/CT對比顯像結果。圖片來源：Mol. Pharmaceutics, 2016, 13, 3852
此外，鍀99m標記的顯像劑[99mTc]BP-P2-2-BAT各項性質最優，且實現了藥盒化標記。該顯像劑可有效穿過猴腦BBB，初始攝取達到2.6% ID（圖3）。目前該顯像劑通過了解放軍總醫院倫理委員會的批准，進入人體研究階段。如圖4所示，[99mTc]BP-P2-2-BAT可以有效穿過健康人的BBB，在大腦皮質中廣泛分佈並快速從腦部清除。AD患者SPECT/CT顯像及數據分析正在進行中（J. Med. Chem.,2018 , 61, 1330）。
圖3. [99mTc]BP-P2-2-BAT在獼猴腦部及全身的SPECT/CT顯像結果。圖片來源：J. Med. Chem.,
2018, 61, 1330
圖4. [99mTc]BP-P2-2-BAT在健康人腦部及全身的SPECT/CT顯像結果
該研究方向的其他相關文章和報道包括：
J. Med. Chem., 2012, 55, 928；J. Med. Chem., 2013, 56, 471；Bioconjugate Chem., 2016, 27, 2493；Mol. Pharmaceutics, 2015, 12, 2937等。（二）近紅外Aβ斑塊熒光探針
除了放射性核素標記探針，崔孟超課題組也在近紅外熒光探針研究方面進行了深入探索。光學成像具有非輻射損傷、操作簡便、測量快速、費用低廉等優點，在Aβ斑塊檢測及治療藥物評價方面具有重要意義。
該課題組設計、製備並評價了大量基於D-π-A結構的近紅外Aβ斑塊探針（圖5），可以簡單地通過調節共軛雙鍵長度來調節探針的光學性質以及生物性質。所設計的探針結構簡潔新穎，合成與純化十分簡單。其中化合物
DANIR-2c與Aβ蛋白的親和力很高，可有效透過小鼠BBB且腦清除快，能夠在活體熒光成像中明顯區分AD小鼠與正常小鼠，與已報道的其他分子探針相比具有明顯優勢。該成果發表在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 3388）上。
圖5. DANIR-2c及DANIR-3b的化學結構
此外，該課題組系統全面地研究了D-π-A類近紅外Aβ斑塊分子探針的光學性質以及生物性質與共軛π橋之間的關係，取得了系列成果，其中探針DANIR-3b對Aβ斑塊具有極高的靈敏度（濃度可低至100 nM，本底信號很低，能夠識別多種不同形態的Aβ斑塊），染色速度快（1分鐘完成），可用於活體成像，遠優於目前廣泛使用的剛果紅（CR）和硫黃素-T/S（Th-T/S）等。幾種探針已進入百靈威公司產品目錄（產品編號：2669865、2669866、2669867），實現了產品化。
圖6. DANIR-3b/c的晶體結構、與Aβ相互作用、染色及活體成像結果。圖片來源：J. Med. Chem., 2015, 58, 6972
該研究方向的其他相關文章包括：Anal. Chem., 2018, 90, 8576；Anal. Chem.,2017, 89, 9432；Anal. Chem., 2016, 88, 1944；Chem. Commun., 2018, 54, 8717；Chem. Commun., 2016, 52, 12745；
Chem. Commun., 2015, 51, 11665；Chem. Commun., 2014, 50, 11875；Chem. Commun., 2016, 52, 12745和Anal. Chem., 2017, 89, 9432。（三）柔性Aβ斑塊分子探針
在過往的研究中，大部分Aβ斑塊分子探針都是從染料CR和Th-T衍生而來的，通過結構分析不難發現，無論是CR、Th-T還是植物色素類衍生物，儘管它們的骨架結構不盡相同，但都具有平面共軛剛性結構，這也是目前公認的小分子能夠與Aβ斑塊保持高親和力的必要條件。
崔孟超課題組突破Aβ斑塊分子探針必須具有平面共軛剛性結構的傳統認知，創造性地設計了一類柔性二苯基苄基醚化合物（圖7），該類柔性探針的分子自由度大，在結合過程中能夠與Aβ蛋白互相誘導、匹配，以最適合的構型與之結合，可達到更好的選擇性與更高的親和力。該課題組製備了一系列此類探針，並進行了
125I標記。結果表明，它們能夠與Aβ斑塊特異性結合並表現出優良的生物性質，值得深入研究。初步的定量構效關係模型和分子對接實驗揭示了此類柔性探針與Aβ蛋白的作用機制，這也是首次報道的柔性Aβ斑塊分子探針，由此對傳統認知提出了挑戰，為新一代探針研究奠定了基礎。
圖7. 柔性二苯基苄基醚類Aβ探針、分子對接及AD人腦切片放射自顯影結果。圖片來源：J. Med. Chem., 2014, 57, 6030
該研究方向的其他相關文章包括Eur. J. Med. Chem., 2015, 104, 86；Sci. Rep.,2015, 5, 12084；ACS Chem. Neurosci., 2016, 7, 1275。
以上內容為崔孟超博士課題組近年來具有代表性的工作成果，歡迎發送郵件至[email protected]進一步討論。此外，該課題組歡迎有志於科研，並對其研究方向感興趣的同學聯繫報考碩士和博士。
崔孟超
http://www.x-mol.com/university/faculty/8987
實驗室信息可參考
https://mp.weixin.qq.com/s/Q2xvym9T-6H4WeLOD8oTdQ
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