文章來源：中華外科雜誌,2018,56（7）
摘 要
胰腺癌發病率逐年增加，位列癌症致死原因第5位。儘管胰腺癌診治現狀不容樂觀，但在腫瘤學新理念的推動下其臨床診療水平近年仍取得明顯進步。中國抗癌協會胰腺癌專業委員會結合現狀制定了最新版《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》，以期規範和提高中國胰腺癌診治水平。其內容主要包括胰腺癌的診斷和分型、分期，以外科、化療和放療為主的綜合治療，以及患者全程管理。本指南具有鮮明的特點，除規範了診治策略外，還以問題導向式的章節結構對胰腺癌綜合診治中的19個熱點問題予以討論和推薦，包括：對活檢和標本部位進行的選擇，胰腺癌臨床診斷標準的制定，腫瘤可切除性的評估，術前減黃的必要性及方式，微創手術在胰腺癌中的應用，擴大切除對手術療效的影響，標準胰頭癌根治術中是否聯合第16組淋巴結清掃，血清腫瘤標誌物對治療療效的預測，以及新輔助治療在可切除患者中的應用等。本指南的頒佈將有利於專科醫師對胰腺癌診治的全面認知，能進一步規範和提高不同層次醫師的診治水平。
胰腺癌發病率呈快速上升趨勢。2017年美國癌症協會發布的數據顯示，美國胰腺癌新發病例數男性列第11位、女性列第8位，居惡性腫瘤死亡率第4位。中國國家癌症中心最新統計數據也顯示，胰腺癌位居中國城市男性惡性腫瘤發病率的第8位，居北京市和上海市人群惡性腫瘤死亡率的第5位。
胰腺癌的診治現狀不容樂觀，但在腫瘤學新理念的推動下臨床診療水平已取得明顯進步：
(1)多學科協作診療模式(multidisciplinary team，MDT)得到普及，由多學科專家根據腫瘤臨床及分子生物學特徵，結合患者體能狀況制定出個體化治療方案，貫穿診療全程。
(2)高通量測序技術聯合系統生物學分析對胰腺癌進行分子分型，同時結合皮下或原位移植瘤動物模型開展藥物敏感性的臨床前研究，為胰腺癌"個體化診療"提供思路。
(3)臨床試驗的開展和多中心跨區域合作為胰腺癌新藥研發和治療方案的優化提供了高級別循證醫學證據，為改善患者預後提供參考。中國抗癌協會胰腺癌專業委員會結合中國國情制定了本指南，以期規範和提高我國胰腺癌診治水平。
一、胰腺癌的診斷
胰腺癌起病隱匿，早期症狀不典型，常表現為上腹部不適、腰背部痛、消化不良或腹瀉等，易與其他消化系統疾病相混淆。患者食慾減退，體重下降，出現症狀時大多已屬中晚期。
1.胰腺癌的危險因素：
1．長期吸菸、高脂飲食、體重指數超標、過量飲酒、伴發糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺癌發病的危險因素。
2．CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突變被證實與家族性胰腺癌發病密切相關。
2.實驗室檢查：
1．糖類抗原CA19－9是目前最常用的胰腺癌診斷標誌物，具有以下臨床特徵：
將血清CA19－9>37 U/ml作為陽性指標，診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別達到78.2%和82.8%。約10%的胰腺癌患者Lewis抗原陰性，CA19－9不升高，此時需結合其他腫瘤標誌物如CA125和(或)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)等輔助診斷。對於CA19－9升高者，在排除膽道梗阻或膽道系統感染等因素後應高度懷疑胰腺癌。
2．血糖變化也與胰腺癌發病或進展有關：
(1)老年、體重指數低、無糖尿病家族史的新發糖尿病者，應警惕胰腺癌的發生。
(2)既往長期罹患糖尿病，短期出現血糖波動且難以控制者，亦應警惕胰腺癌的發生。
(3)前瞻性研究結果顯示，空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌發病風險增加14%。
3．其他生物學靶點：
如外周血內microRNA、ctDNA、外泌體內Glypican－1等也具有潛在臨床應用前景，尚待高級別循證醫學證據的證實。
3.影像學檢查：
影像學技術診斷胰腺癌的基本原則：
(1)完整(顯示整個胰腺)；
(2)精細(層厚1～3 mm的薄層掃描) ；
(3)動態(動態增強、定期隨訪) ；
(4)立體(多軸面重建，全面瞭解毗鄰關係)。
1．增強三維動態CT薄層掃描是目前診斷胰腺癌最常用的手段，能清晰顯示腫瘤大小、位置、密度及血供情況，並依此判斷腫瘤與血管[必要時採用CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)檢查]、鄰近器官的毗鄰關係，指導術前腫瘤的可切除性及新輔助化療效果評估。
2．MRI除顯示胰腺腫瘤解剖學特徵外，還可清晰地顯示胰腺旁淋巴結和肝臟內有無轉移病灶；且在與水腫型或慢性腫塊型胰腺炎鑑別方面優於CT檢查。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholaniopancreatography，MRCP)與MRI薄層動態增強聯合應用，有助於明確胰腺囊性和實性病變(尤其是囊腺瘤、胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤的鑑別診斷)，並進一步明確胰管、膽管的擴張及侵犯情況，診斷價值更高。
3．正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)－CT檢查圖像可顯示腫瘤的代謝活性和代謝負荷，在發現胰外轉移和評價全身腫瘤負荷方面具有明顯優勢。
4．超聲內鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)在內鏡技術的基礎上結合了超聲成像，提高了胰腺癌診斷的靈敏度和特異度；特別是EUS引導細針穿刺活檢(fine needle aspiration，EUS－FNA)，已成為胰腺癌定位和定性診斷最準確的方法。另外，EUS也有助於判斷腫瘤分期，診斷T1～2期胰腺癌的靈敏度和特異度分別為72%和90%，診斷T3～4期胰腺癌的靈敏度和特異度分別為90%和72%。
4.病理學檢查：
組織病理學和(或)細胞學檢查是診斷胰腺癌的"金標準"。除擬行手術切除的患者外，其餘患者在制訂治療方案前均應力爭明確病理學診斷。目前獲得組織病理學或細胞學標本的方法包括：
(1)EUS或CT引導下穿刺活檢；
(2)腹水脫落細胞學檢查；
(3)腹腔鏡或開腹手術下探查活檢。
二、胰腺癌的病理學類型
根據WHO分類，胰腺惡性腫瘤按照組織起源可分為上皮來源和非上皮來源，其中上皮來源的腫瘤包括來自於導管上皮、腺泡細胞和神經內分泌細胞的導管腺癌、腺泡細胞癌和神經內分泌腫瘤及各種混合性腫瘤。本胰腺癌指南中主要針對導管腺癌[包括腺鱗癌、膠樣癌(黏液性非囊性癌)、肝樣腺癌、髓樣癌、印戒細胞癌、未分化癌、伴有破骨樣鉅細胞的未分化癌等特殊亞型]和腺泡細胞癌。
隨著一系列高通量分子病理學技術的應用，胰腺癌的分子分型(表1)為臨床藥物選擇提供了一定參考：如基因組不穩定型因合併BRCA通路突變或信號異常，被認為對鉑類藥物敏感；而免疫型因表達較多的腫瘤特異性抗原及存在相關免疫細胞浸潤，可能從免疫治療中獲益。然而受目前取材方式的限制和高通量檢測過程耗時較長等因素的影響，分子分型尚不能常規開展並用於指導臨床治療，但胰腺癌分子分型的探討可能會成為未來開展"個體化綜合診療"的基礎。
三、胰腺癌的分期
第八版AJCC分期系統中的胰腺癌TNM分期系統的實用性和準確性在我國多箇中心的研究中獲得驗證(表2)。但在如何更好地平衡分期系統中腫瘤大小與淋巴結轉移的相關性，以及如何結合腫瘤生物學因素進行優化等方面，這一分期系統仍需要更深層次的探討。
根治性切除(R0)是目前治療胰腺癌最有效的方法。術前應開展MDT討論，依據影像學評估將胰腺癌分為可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部進展期胰腺癌、合併遠處轉移的胰腺癌(表3)。
1．胰頭癌：推薦根治性胰十二指腸切除術：
(1)包括完整切除胰頭部及鉤突，並行區域淋巴清掃。要求膽管、胃或十二指腸、胰頸和腸繫膜上動脈切緣陰性。
(2)微創根治性胰十二指腸切除術在手術安全性、淋巴結清掃數目和R0切除率方面與開腹手術相當，但其"腫瘤學"獲益性有待進一步的臨床研究證實，推薦在專業的大型胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師開展。
2．胰體尾癌：推薦根治性胰體尾聯合脾臟切除術：
(1)微創胰體尾切除術的手術安全性和根治性與開腹手術相比無差異，已獲得較為廣泛的應用與認可，但其"腫瘤學"獲益性仍需進一步臨床研究證實，推薦在專業的大型胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師開展。
(2)根治性順行模塊化胰脾切除術在提高腫瘤R0切除率和淋巴清掃方面具有優勢，但其對患者長期生存的影響有待臨床研究證實。
3．部分胰腺頸部癌或胰腺多中心病灶的患者，可考慮行全胰腺切除。此類患者的手術操作及圍手術期處理更加複雜，推薦在專業的大型胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師開展。
4．擴大淋巴結清掃或神經叢切除，以及聯合動靜脈或多器官切除等擴大切除術對胰腺癌患者預後的改善存在爭論，仍需要臨床研究驗證(胰腺癌標準根治與擴大切除術的手術範圍見表4)。
1．交界可切除胰腺癌患者能否從手術中獲益，目前尚缺乏足夠的循證醫學證據，建議進行臨床研究。
2．新輔助治療是目前交界可切除胰腺癌患者的首選治療方式。部分交界可切除胰腺癌患者可從新輔助治療中獲益。對於新輔助治療後序貫腫瘤切除的患者，聯合靜脈切除如能達到R0根治，則患者的生存獲益與可切除患者相當。聯合動脈切除對患者預後的改善存在爭論，尚需前瞻性大樣本的數據評價。
3．不推薦這部分患者行姑息性R2切除，特殊情況如止血挽救生命除外。
1．對CT或EUS引導下反覆穿刺活檢仍無法明確病理學診斷的局部進展期胰腺癌患者，可行手術(腹腔鏡或開腹)探查活檢以明確病理學診斷。
2．合併膽道和消化道梗阻的局部進展期胰腺癌患者，優先考慮行內支架置入解除梗阻。當支架置入失敗而患者體能狀況尚可時，推薦開展胃－空腸吻合術或膽囊(或膽管)－空腸吻合術。
3．術中探查發現腫瘤無法切除但存在十二指腸梗阻的患者，應行胃－空腸吻合術；對尚未出現十二指腸梗阻、預期生存時間超過3個月的患者，仍建議行預防性胃－空腸吻合術；腫瘤無法切除而存在膽道梗阻，或預期可能出現膽道梗阻的患者，建議行膽總管(或肝總管)－空腸吻合術。
4．術中探查判定腫瘤無法切除的患者，在解除膽道、消化道梗阻同時，應儘量取得病理學診斷證據。
1．不推薦合併遠處轉移的胰腺癌患者行減瘤手術。
2．部分合並遠處孤立轉移灶的胰腺癌患者經過系統化療後，若腫瘤明顯退縮且預計手術能達到R0切除，則推薦參加手術切除的臨床研究。
3．對於合併膽道及消化道梗阻的遠處轉移的胰腺癌患者，優先考慮行內支架置入解除梗阻。當支架置入失敗且患者體能狀態尚可時，才考慮開展姑息性旁路手術。
五、胰腺癌的化療
理論上胰腺癌患者化療前均應獲得細胞學或組織病理學證據，並行MDT討論。化療策略主要包括術後輔助化療、新輔助化療、局部進展期不可切除或合併遠處轉移患者的姑息性化療等。
1.可切除胰腺癌的化療原則：
1．根治術後的胰腺癌患者如無禁忌證，均應行輔助化療。
2．輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物[包括卡培他濱、替吉奧、氟尿嘧啶(5－fluorouracil，5－FU)聯合甲酰四氫葉酸鈣]為主的單藥治療；體能狀態較好的患者，建議聯合化療。常用方案見表5。
3．術後體能狀態恢復較好的患者，輔助化療起始時間儘可能控制在術後8周內，療程達到6個療程及以上。
4．推薦針對具有高危因素的可切除胰腺癌患者開展新輔助化療。高危因素包括：
(1)較高水平的血清CA19－9；
(2)較大的胰腺原發腫瘤；
(3)廣泛的淋巴結轉移；
(4)嚴重消瘦和極度疼痛等。2016年中國抗癌協會胰腺癌專業委員會多學科臨床研究協作學組(Chinese Study Group For Pancreatic Cancer，CSPAC)專家共識推薦具有術前血清學特徵"CEA異常升高、CA125異常升高、CA19－9≥1 000 U/ml"的可切除胰腺癌患者接受2～4個療程的新輔助化療。
5．新輔助化療後行根治手術且術後無復發或轉移證據的可切除胰腺癌患者，建議MDT評估後繼續開展輔助化療，方案參考前期新輔助化療的反應或臨床研究結論。
2.交界可切除胰腺癌的化療原則：
1．交界可切除胰腺癌患者的治療策略目前缺乏大型臨床研究數據支持，建議開展相關臨床研究。
2．體能狀態良好的交界可切除胰腺癌患者，建議開展術前新輔助治療；術後經MDT評估後再決定是否追加輔助化療。輔助化療方案參考對新輔助化療的反應或臨床研究結論(表6)。推薦根據患者的體能狀態儘可能選擇一線化療方案。
3．經新輔助治療後仍無法手術切除的患者，依據晚期胰腺癌的化療原則繼續化療(表7)。
3.不可切除的局部進展期或合併遠處轉移的胰腺癌的化療原則：
1．不可切除的局部進展期或合併遠處轉移的胰腺癌總體治療效果不佳，建議開展相關臨床研究。
2．推薦不可切除的局部進展期或合併遠處轉移的胰腺癌患者，依據體能狀態選擇一線化療方案開展化療(表7)。
3．一線化療後出現進展的胰腺癌可依據已使用過的藥物、患者合併症和不良反應等選擇非重疊藥物開展二線化療。二線化療比最佳支持治療更有效。對於具有微衛星不穩定性(Microsatellite instability，MSI)或錯配修復(mismatch repair，MMR)特徵的胰腺癌，在二線治療中可考慮聯合使用PD－1抗體。
4．一、二線化療方案失敗後的胰腺癌患者是否繼續開展化療存在爭議，尚無明確化療方案，建議開展臨床研究。
（未完待續【接下文】）
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