胰腺癌綜合診治指南(2018版）（下）

文章來源：中華外科雜誌,2018,56（7）

【接上文】

六、胰腺癌的放療

1.基本共識：

1．對胰腺癌患者是否進行放療需要由MDT綜合評估後決定。由於胰腺癌的放射抵抗性較高，且相鄰空腔臟器不能耐受高劑量放射，因此，不能給予胰腺癌患者根治性的高劑量放療。對大多數胰腺癌而言，放療是一種局部的姑息治療。

2．放療必須與化療相聯合；放療期間的同步化療常將吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物作為放射增敏劑使用；同時放療前可行誘導化療或放療後行輔助化療。

3．術前新輔助放化療對交界可切除胰腺癌效果的研究目前正在進行中，尚無高級別循證醫學證據。

4．放療在局部進展期胰腺癌中的地位雖然得到業界多數學者的認可，但尚未被前瞻性臨床隨機對照研究證實。EUS引導下的胰腺癌瘤體內放射性粒子植入的內照射技術對於鎮痛有一定療效，但患者的生存獲益尚未證實。

5．對合並遠處轉移的胰腺癌，放療作為姑息治療，對緩解胰腺癌引起的腹背疼痛有一定療效。

1．可手術切除和交界可切除胰腺癌的新輔助放化療：

(1)存在以下高危因素的該類患者可考慮行新輔助放化療：

①腫瘤累及胰腺被膜外；

②腫瘤侵犯腸繫膜血管；

③CA19－9≥1 000 U/ml等。

(2)新輔助放化療可增加手術切除率和陰性切緣比例，但無特定的新輔助放化療方案。目前推薦2～6個療程誘導化療後，行5－FU/吉西他濱為基礎的同期放化療。

(3)推薦新輔助放化療後4～8周進行手術，但放療所致的纖維化可使手術難度增加。

(4)新輔助放化療時，放療總劑量為45.0～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，每週照射5次，也可使用總劑量36 Gy，2.4 Gy/次，每週照射5次。

2．胰腺癌手術切除後的放療：

(1)不推薦根治術後常規進行輔助放療。

(2)具有以下高危復發因素的該類患者可考慮行術後輔助放療：

①淋巴結轉移，特別是淋巴結包膜外浸潤；

②切緣陽性(R1)；

③局部有病灶殘留(R2)。

(3)照射範圍包括腫瘤床、吻合口及鄰近淋巴結引流區。但膽腸吻合口和胃空腸吻合口儘量避免照射。

(4)放療總劑量為45.0～50.4 Gy，分割劑量1.8～2.0 Gy/次，高復發危險部位可加量5.0～9.0 Gy。

3．局部進展期胰腺癌的同期放化療：

(1)符合以下要求的該類患者可考慮行同期放化療：

①局部進展期胰腺癌；

②一般情況好(ECOG 0～1)。

(2)推薦行4～6個療程的誘導化療後，再次對腫瘤狀態進行評估：

①對無遠處轉移的患者進行同期放化療或立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)；

②誘導化療期間若胰腺腫瘤局部進展，但只要沒有發生遠處轉移，仍推薦進行同期放化療。

(3)同期放化療的方案建議：

①卡培他濱或替吉奧聯合放療；

②常規分割放療，1.8～2.0 Gy/次，每週5次，總劑量為45～54 Gy。如果腫瘤距離空腔器官足夠遠，在不超過這一器官耐受劑量的前提下，放療總劑量可以>54 Gy。

(4)不推薦腫瘤累及腸道或胃壁的患者接受SBRT。

(5)SBRT的總劑量和分割劑量尚無明確的標準，目前推薦的分割劑量為30～45 Gy/3次，或25～45 Gy/5次。

(6)無法耐受化療的患者可嘗試單純放療。

(7)存在梗阻性黃疸的患者，放療開始前需要行膽道引流，待黃疸消退後再開始放療。

4．手術後局部腫瘤和區域淋巴結復發的放化療：

對未接受過放療的患者，建議化療後同步放化療。放療劑量一般為45～54 Gy，每次劑量為1.8～2.0 Gy。

5．姑息放療：

(1)胰腺癌患者常伴的嚴重腹背疼痛。對於使用嗎啡仍不能緩解疼痛的患者；或由於使用大劑量嗎啡而無法耐受便秘等嚴重不良反應的患者，可以使用姑息放療鎮痛。

(2)即使合併遠處轉移的胰腺癌，也可以使用姑息性放療緩解疼痛。放療劑量為25～36 Gy，分割劑量為2.4～5.0 Gy/次。

(3)對由轉移性病變引起的局部劇烈疼痛如骨轉移，也可以給予姑息放療。總劑量為30 Gy/10次。

動脈內灌注化療治療胰腺癌的效果存在爭議，建議進行臨床研究。但需注意介入治療的適應證和禁忌證(表8)。臨床操作中建議如下：

(1)若見腫瘤供血動脈，超選後灌注化療。

(2)若未見腫瘤供血動脈，建議胰頭、胰頸部腫瘤經胃十二指腸動脈灌注化療；而胰體尾部腫瘤則根據腫瘤範圍、血管造影情況，經腹腔動脈、腸繫膜上動脈或脾動脈灌注化療。

(3)對於伴有肝轉移者經肝固有動脈灌注化療，若造影見肝內轉移灶血供豐富，可聯合栓塞治療。

提高胰腺癌患者的生活質量是最佳支持治療的重要目的。

1．阿片類製劑是控制胰腺癌疼痛的主要藥物。若阿片類藥物不能控制疼痛或導致不能耐受的不良反應，推薦使用神經叢切斷、EUS引導下的神經叢消融術(celiac plexus neurolysis，CPN)或無水酒精注射。

2．營養不良甚至惡液質在終末期胰腺癌患者中較多見。首先應對患者進行惡液質的診斷與分期；其次在判定全身營養狀況和患者胃腸道功能狀況基礎上制訂營養治療計劃：

(1)生命體徵平穩而自主進食障礙者，推薦營養支持治療。

(2)生命體徵不穩和多器官功能衰竭者原則上不考慮系統性營養支持治療。

(3)酌情選用能夠逆轉惡液質異常代謝的代謝調節劑，目前使用的藥物包括魚油不飽和脂肪酸、二十二碳六烯酸和沙利度胺等。

3．對於嚴重癌性腹水的患者，推薦留置腹腔引流管；同時可以嘗試腹腔熱灌注療法。

4．對於胰腺外分泌功能不足，進而引起營養物質吸收障礙者，可用胰酶替代治療。

中醫藥治療胰腺癌的循證醫學證據不多，需要積極開展臨床多中心試驗研究。

主要包括去間質治療、分子靶向治療、免疫治療等，目前多在臨床試驗階段。

目前仍處於臨床試驗階段，療效尚不確定。

目前推薦厄洛替尼聯合吉西他濱用於局部進展或者合併遠處轉移的胰腺癌的治療，但臨床療效不佳。在德國的一項Ⅱb期多中心臨床試驗中，尼妥珠單抗聯合吉西他濱顯示了較好的療效(總生存時間由6.0個月延長至8.6個月，P＝0.034 1)，尤其是對EGFR高表達和KRAS野生型的局部進展或合併遠處轉移的胰腺癌患者(1年生存率分別為36.4%和53.8%)，但結果仍有待Ⅲ期臨床試驗的進一步驗證。其他靶向治療藥物的療效尚待評價。

PD－1單克隆抗體pembrolizumab對高度微衛星不穩定性(MSI－H)或缺失錯配修復(dMMR)的腫瘤患者具有較好的療效。目前推薦用於具有MSI或MMR分子特徵的合併遠處轉移的胰腺癌患者，但需要高級別循證醫學證據的支持。

4．不可逆性電穿孔又稱納米刀：

該技術2011年被美國食品和藥物管理局批准應用於臨床，主要針對局部進展期胰腺癌患者。2015年被中國食品藥品管理協會批准用於胰腺癌和肝癌的治療。該技術的安全性和有效性尚需臨床研究結果證實。

八、胰腺癌患者的全程管理

1．臨床懷疑胰腺癌，但難以與自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鑑別診斷時，應對患者進行密切隨訪。隨訪項目包括CT、MRI等影像學檢查和CA19－9、CA125、CEA等血清腫瘤標誌物檢查，必要時可重複行EUS穿刺活檢和(或)PET－CT檢查。推薦隨訪時間為每2～3個月1次。

2．胰腺癌患者術後第1年，建議每3個月隨訪1次；第2～3年，每3～6個月隨訪1次；之後每6個月隨訪1次。隨訪項目包括血常規、生化指標、CA19－9、CA125、CEA等血清腫瘤標誌物，超聲、X線、胸部薄層CT掃描、上腹部增強CT等。隨訪時間至少5年。懷疑肝轉移或骨轉移的患者，加行肝臟MRI和骨掃描。

3．晚期或合併遠處轉移的胰腺癌患者，應至少每2～3個月隨訪1次。隨訪包括血常規、生化指標、CA19－9、CA125、CEA等血清腫瘤標誌物，胸部CT、上腹部增強CT等檢查，必要時複查PET－CT。

隨訪的目的是綜合評估患者的營養狀態和腫瘤進展情況等，及時調整綜合治療方案。

九、胰腺癌綜合診治過程中的熱點問題

1.

原則上在有條件的中心，胰腺癌患者的診斷及治療各個階段均應開展MDT討論，由多學科專家(胰腺外科、消化內科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科、介入科、營養科等)共同制定診治方案並貫徹始終。

2.胰腺癌病理診斷過程中如何選擇活檢部位？

1．無遠處病灶的"胰腺佔位"，病理取材部位是胰腺原發病灶。

2．高度懷疑合併遠處轉移的"胰腺佔位"，取材部位可選轉移病灶，如肝臟病灶。

3.關於胰腺癌臨床診斷標準的制定？

鑑於胰腺特殊的解剖位置和胰腺癌特殊的生物學性狀，部分高度懷疑胰腺癌卻無法獲得明確細胞學或組織學證據的患者，在接受MDT討論後，可慎重做出臨床決策，開展合理治療。推薦做到以下幾點。

1．具有完善的臨床資料，包括全面、多次的血清學和各項影像學檢查。

2．專業介入或內鏡醫師反覆穿刺活檢，並由經驗豐富的多名病理科醫師集中會診。

3．與患者及家屬多次溝通，獲得知情同意。

4．由MDT討論共同制定最終決策，治療過程中嚴密監測。

4.如何進行胰腺癌的可切除性評估？

1．推薦行增強的三維CT薄層掃描，甚至EUS，對胰腺癌局部侵犯程度進行評估。

2．推薦通過CT和(或)MRI對腫瘤遠處轉移情況進行評估。

3．臨床高度懷疑遠處轉移但CT和MRI檢查結果無法證實的患者，推薦行PET－CT掃描或腹腔鏡探查。

5.在專業大型胰腺中心進行胰腺癌根治術的必要性？

與小型中心相比，大型專業中心實施的胰腺癌根治術具有更低手術併發症發生率和圍手術期病死率，因此，推薦由大型專業中心由經驗豐富的醫師主持開展胰腺癌根治術及相關診療措施。

6.胰腺癌根治術前是否需要減黃治療？

1．術前膽道引流解除梗阻性黃疸的必要性尚存在爭論。

2．高齡或體能狀態較差的患者，若梗阻性黃疸時間較長，合併肝功能明顯異常、發熱及膽管炎等感染表現，推薦術前行減黃治療。

3．術前擬行新輔助治療的患者，亦應首先行減黃治療。

7.如何選擇合理有效的減黃方式？

1．擬行根治性手術的患者推薦ERCP下鼻膽管或塑料支架置入，或經皮經肝膽管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)。擬行微創胰十二指腸切除術的患者，建議行PTCD減黃。

2．對於局部進展期不可切除胰腺癌或合併遠處轉移者，推薦行ERCP下金屬支架置入術。

3．合併上消化道狹窄、梗阻，或曾行消化道重建手術等不能開展ERCP下支架置入的梗阻性黃疸患者，或ERCP下支架減黃失敗的患者，推薦PTCD。

8.關於微創手術在胰腺癌中的應用？

1．微創胰十二指腸切除術手術安全性近年來不斷提高，但作為一種複雜、高風險手術，需要較長時間的學習曲線和手術量的積累。其"腫瘤學"獲益仍需進一步驗證。推薦開展臨床研究或在大型專業的胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師實施此類手術。

2．微創胰體尾切除術微創優勢明顯，在國內外廣泛應用，手術安全性與開腹手術相比無差異，但其"腫瘤學"獲益仍需高級別循證醫學證據證實。推薦參加臨床研究或在專業的大型胰腺中心由有經驗的胰腺外科醫師實施手術。

3．對可疑局部不可切除和(或)可疑遠處轉移的胰腺癌患者，推薦開展腹腔鏡探查。腹腔鏡探查可發現腹膜和肝臟等器官表面的微小轉移，並可切取活檢，彌補目前影像學檢查無法精確判斷分期的不足，具有診斷和判斷分期的價值，推薦剖腹手術前積極開展。如結合腹腔鏡超聲檢查，有助於詳細瞭解腫瘤與血管的關係，判斷腫瘤可切除性。

9.

1．應在術者或第一助手指導下完成標本淋巴結的獲取、命名和分裝。

2．應由術者和病理科醫師共同對標本各切緣進行標記和描述。如術中聯合門靜脈或腸繫膜上靜脈切除，則應對靜脈受累情況分別取材送檢，並根據浸潤深度做詳細分類(表9)。

3．推薦將距切緣1 mm內無腫瘤細胞浸潤定義為R0切除；距切緣1 mm組織內有腫瘤細胞浸潤定義為R1切除；肉眼可見的腫瘤殘留定義為R2切除。

10.擴大切除能否提高胰腺癌手術療效？

1．目前尚無明確的胰腺癌擴大切除指徵，推薦開展多中心臨床研究。

2．擴大切除的基本要求是做到R0或R1切除，不推薦開展R2切除術。

3．推薦開展能達到R0切除標準的聯合門靜脈或腸繫膜上靜脈切除，否則不建議實施這一擴大手術方式。

4．擴大淋巴結清掃或神經叢切除對患者長期生存的影響存在爭論，尚需臨床研究證實。

5．針對交界可切除和局部進展期患者，轉化治療後擴大切除較姑息性治療更能帶來生存獲益。

11.標準胰頭癌根治術中是否聯合第16組淋巴結清掃？

2016年CSPAC專家共識不推薦具備以下特徵的胰頭癌患者進行第16組淋巴結清掃：

(1)腫瘤為交界可切除。

(2)術前高血清腫瘤負荷(CEA異常升高、CA125異常升高、CA19－9 ≥1 000 U/ml)。

(3)第16組淋巴結呈瀰漫性轉移。

12.血清腫瘤標誌物能否預測胰腺癌手術切除率並判斷預後？

血清腫瘤標誌物如CA19－9可以在影像學檢查基礎上提示並預測手術效果，但其準確性仍需要大規模臨床研究來證實。目前證據表明：

1．術前血清CA19－9水平越高，胰腺癌手術切除率越低。

2．手術前後血清CA19－9變化與患者術後生存密切相關。術後CA19－9水平對手術療效的預測較術前更有價值，術後CA19－9降至正常的患者預後較好。

3．血清腫瘤標誌物CA125和胰腺癌轉移密切相關，對胰腺癌可切除性的預測有重要價值。

4．對Lewis抗原陰性和CA19－9不表達的胰腺癌患者，CA125聯合CEA有助於預測這部分患者的預後。

13.是否推薦可切除胰腺癌患者接受術前新輔助治療？

1．新輔助治療對可切除胰腺癌患者預後的影響已獲得高度重視，但還缺乏高級別循證醫學證據，建議積極開展臨床研究。

2．建議針對具有高危因素如：

(1)較高水平的血清CA19－9；

(2)較大的胰腺原發腫瘤；

(3)廣泛淋巴結轉移；

(4)嚴重消瘦和極度疼痛等的患者進行新輔助治療。

2016年CSPAC專家共識推薦具有術前血清學特徵"CEA異常升高、CA125異常升高、CA19－9≥1 000 U/ml"的可切除胰腺癌患者接受2～4個療程的新輔助化療。

14.RECIST標準是否能在胰腺癌根治術前反映新輔助治療療效？

1．由於胰腺癌富含間質，基於影像學RECIST標準的術前評估不能全面反映胰腺癌新輔助治療療效。

2．新輔助治療前後血清CA19－9的變化對提示新輔助治療療效具有重要價值。

15.

1．血清CA19－9水平及其變化對化療療效的預測有重要價值，但還需要更高級別的循證醫學證據。目前幾項研究結果可以作為參考：

(1)術後血清CA19－9<90 U/ml的胰腺癌患者輔助化療後無瘤生存時間顯著延長，而術後血清CA19－9水平>90 U/ml的患者不能從輔助化療中獲益。

(2)接受新輔助化療的交界可切除患者，新輔助化療後血清CA19－9≤40 U/ml者術後可獲得較長的生存時間。

(3)晚期胰腺癌患者，治療前血清CA19－9水平可以獨立判斷預後。

2．檢測根治術後胰腺癌組織樣本內的人類平衡型核苷轉運載體1(human equilibrative nucleoside transporter 1，hENT1)表達水平，可預測術後吉西他濱輔助化療的療效——hENT1高表達者對吉西他濱更加敏感，治療後中位生存時間較低表達者顯著延長。

3．檢測新輔助治療前胰腺癌組織樣本內羧酸酯酶2表達，可預測交界可切除患者對新輔助FOLFIRINOX方案的靈敏度。

16.一線或二線化療失敗後的胰腺癌患者是否繼續開展系統性治療？

推薦一線或二線化療失敗後體能狀態較好的局部晚期，複發性，或合併遠處轉移的胰腺癌患者繼續開展系統性治療。藥物選擇無固定方案，建議開展臨床研究或通過基因檢測為臨床用藥提供參考。

17.如何定義不可切除胰腺癌中化療應用的時間期限？

推薦化療持續應用於不可切除胰腺癌(包括腫瘤局部進展不可切除、複發性或合併遠處轉移)，除非腫瘤明顯進展或藥物毒性限制其繼續使用。

18.對於局部進展期不可切除的胰腺癌，化療及放化療如何結合更為有效？

局部進展期不可切除的胰腺癌，首先推薦化療序貫放化療的治療策略。

19.胰腺癌患者治療過程中是否推薦術中放療？

1．不推薦在胰腺癌根治術中同期開展術中放療。

2．術中放療應用於局部進展期不可切除胰腺癌的臨床有效性已得到多數研究證實，推薦在有條件的中心開展。

委員會成員

本指南撰寫和審定委員會成員名單

組長：趙玉沛(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院)

組員(按姓氏漢語拼音排序)：巴一(天津醫科大學腫瘤醫院)、白永瑞(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院)、蔡秀軍(浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院)、陳汝福(中山大學孫逸仙紀念醫院)、竇科峰(空軍軍醫大學西京醫院)、杜奕奇(上海長海醫院)、傅德良(復旦大學附屬華山醫院)、韓國宏(空軍軍醫大學西京醫院)、郝繼輝(天津醫科大學腫瘤醫院)、蔣國樑(復旦大學附屬腫瘤醫院)、金鋼(上海長海醫院)、金政錫(黑龍江省醫院)、李宏為(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)、李進(同濟大學附屬東方醫院)、李昇平(中山大學附屬腫瘤醫院)、李文濤(復旦大學附屬腫瘤醫院)、梁廷波(浙江大學醫學院附屬第二醫院)、廖泉(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院)、劉穎斌(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)、劉續寶(四川大學華西醫院)、苗毅(江蘇省人民醫院)、牟一平(浙江省人民醫院)、倪泉興(復旦大學附屬腫瘤醫院)、彭衛軍(復旦大學附屬腫瘤醫院)、彭淑牖(浙江大學醫學院附屬第二醫院)、全志偉(上海交通大學醫學院附屬新華醫院)、秦仁義(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院)、邵成浩(上海長征醫院)、沈柏用(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院)、沈琳(北京大學腫瘤醫院)、盛偉琪(復旦大學附屬腫瘤醫院)、孫備(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院)、田伯樂(四川大學華西醫院)、王春友(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)、王成鋒(中國醫學科學院腫瘤醫院)、王儉(上海長征醫院)、王理偉(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院)、王巍(復旦大學附屬華東醫院)、楊秀疆(復旦大學附屬腫瘤醫院)、楊尹默(北京大學第一醫院)、虞先濬(復旦大學附屬腫瘤醫院)、湛先保(上海長海醫院)、章真(復旦大學附屬腫瘤醫院)、朱雄增(復旦大學附屬腫瘤醫院)

執筆專家：虞先濬、劉亮、徐華祥、武春濤、李浩

參考文獻【略】

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關鍵字: 腫瘤 便秘 放療