導讀
資本助力、人才迴歸、政策支持……這可能是中國創新藥企最好的時代。但國內新藥研發行業已經慢慢認識到：授權引進的紅利期可能已經不多，而相比扎堆已經熱上加熱的靶點新藥開發，最終燒光耗盡投資者的錢，未來可能斜刺裡殺出，成為Blockbuster的創新藥到底在哪兒？值得每個創業者和投資者深思。
全文閱讀大約需要5分鐘，如果本文對您有任何啟發，歡迎點擊文末評論。
當你的朋友圈被“拜錦鯉教”刷屏的時候，你很難不去琢磨，我們所在行業有哪些“錦鯉”？自己會不會是幸運抓住它們尾巴的那一個人？
最近幾年大熱的本土的創新藥企大都體現了這樣一個特點：喜歡去別人家的池塘尋找“錦鯉”（license-in），更喜歡去曾經出過“錦鯉”的魚群中反覆踅摸（熱門靶點研發），期待自己成為幸運的那一個，然而這樣的方法真的奏效嗎？
◆ ◆ ◆
小黑鯽如何變成“錦鯉”
如果從最近一週的表現看，醫藥行業最炫目的“錦鯉”是哪條？PARP抑制劑絕對會位列其中。然而誰曾想到，幾年之前，這還是一條誰都看不上的“小黑鯽”。
在剛剛結束的ESMO（歐洲腫瘤內科學會年會）上，PARP抑制劑可謂大放異彩。
10月23日，阿斯利康與默沙東聯合公佈了PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）在卵巢癌中III期試驗的詳細結果，與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進展生存期實現了具有明顯的統計學意義與臨床意義的改善，疾病進展或死亡風險降低了70%。用原諾華癌症新藥開發部資深研究員、科普作家李治中（菠蘿因子）的話說“結果非常驚豔！”“在晚期卵巢癌中聞所未聞。毫無疑問是革命性的突破。”
另外一家PARP抑制劑研發藥企Clovis則在ESMO上則公佈了Rubraca在前列腺癌的治療數據：在治療攜帶BRCA1/2基因突變的前列腺癌患者的2期臨床試驗中，獲得的積極結果。試驗結果表明，接受Rubraca治療的患者的確認客觀緩解率（ORR）達到44%。這也不難理解為什麼美國FDA剛剛在10月2日授予Rubraca治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）突破性療法認定。
Endpoints預測，如果這樣的數據保持不變，Clovis將會獲得FDA對前列腺癌的加速審批，並在2019年底前獲批新的適應症。有投行人士估計，這一適應症在美國的高峰銷售價值將達到5.8億美元。 。
10月17日，美國FDA宣佈，批准輝瑞（Pfizer）公司的PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）上市，用以治療攜帶生殖系BRCA突變（有害或懷疑有害），HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。這是迄今為止，FDA批准的第4款PARP抑制劑。在2016年輝瑞140億美元收購Medivation的交易中，talazoparib就被認為是輝瑞掏錢包的一個重要原因。
10月22日，再鼎醫藥宣佈其PARP抑制劑ZL-2306（Niraparib，則樂）在香港獲批，用於所有鉑敏感復發卵巢癌患者、無論 BRCA 是否突變的維持治療。再鼎醫藥稱該產品有望於2018年第四季度在香港正式上市。
誰曾想到，PARP這個上世紀60年代就被發現的DNA修復酶，十年不到之前，還是一個被大型藥企棄如敝履的靶點。
2011年末，阿斯利康面對奧拉帕利一項針對卵巢癌患者的II期臨床試驗失敗，還宣佈選擇停止該適應症的開發。因為當時的數據顯示雖然奧拉帕利雖然能夠延緩卵巢癌患者疾病進展，但無法延長患者生存期。輝瑞將自家的Rucaparib賣給了Clovis ，而默沙東也在2012年將Niraparib賣給了Tesaro，由於存在太多的不確定性，大多數製藥公司甚至不太願意再啟動新的臨床研究。
現在，這兩款PARP抑制劑的成功開發上市直接成就了Clovis和Tesaro一度接近百億美元的市值。世間的奇妙之處就在於此：被大魚塘拋棄的小黑鯽在小水塘裡最終長成了“錦鯉”。
◆ ◆ ◆
這可能也會給近年來如雨後春筍般湧現的中國創新藥企和投資機構一點啟示。相比扎堆已經熱上加熱的靶點新藥開發，燒光耗盡投資者的錢，未來可能斜刺裡殺出，成為Blockbuster的創新藥到底在哪兒？
在近日舉辦的中美生物醫藥創新與資本高峰對話上，醫藥魔方CEO蔣建華披露了一組數據：中國創新藥現階段的研發特點顯示，與全球創新藥研發相對分散的靶點分佈不同，中國企業疾病和靶點集中度非常高，三分之一的在研藥物集中在前十的熱門靶點。如PD1/PD-L1、CD19等熱門靶點中國佔全球的比例已經超過50%，有明顯的過熱現象。而且中國的在研靶點以追隨為主，主要為國外已有的上市產品的靶點。
如果從商業化角度看，今年國內熱門的Top20靶點國外都已經進入了市場，即便如此，除了H1受體等靶點國內暫無臨床申請外，其他熱門靶點都有國內企業的研發身影。
以PARP抑制劑中國企業的研發進展來看，國內共有10家企業參與PARP抑制劑新藥研發。除了今年6月已經獲批上市的阿斯利康的奧拉帕利外，只有2款處於Ⅲ期臨床階段，其餘八款都是處於Ⅱ期臨床甚至臨床前研究階段，很難想象數年之後這些“新藥”上市後面對的是怎樣一個已經被瓜分殆盡的市場。
即使這樣，如果對比一下目前幾乎已經婦孺皆知的PD-1，這已經算是一個比較好的狀況了。
據國家藥品審評中心化藥臨床一部部長楊志敏此前曾經介紹，截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在Clinical trials登記開展，全球研發熱度僅次於美國。今年年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了腫瘤免疫治療的基礎研究更是加大了這一產業的熱度。一位投資人對健康點表示：感覺如今一家藥企不說自己在做免疫治療都不好意思去見投資人。
奧博亞洲(OrbiMed Asia)的創始合夥人王健就對健康點表示：簡單的授權引進（license-in）將不再是中國生物技術公司主流的成功模式。
王健認為，在過去，僅僅做license-in的那些本土藥企，如果能對產品和技術有正確的判斷，並能談判出有利的價格和條款，還是可以很成功的。但未來，簡單引進將無法支撐大的優秀公司，引進的技術必須和自主創新能力有機地結合，沒有附加價值的“簡單中間人”會逐漸被淘汰。
今年7月，國家藥品監督管理局發佈《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，對境外臨床試驗數據的的技術要求和接受程度做出明確規定。在境外開展仿製藥研發，具備完整可評價的生物等效性數據的，也可用於註冊申請。對於迫切等待國外藥品的患者而言，顯然是一個福音。但對過去大量湧現的license-in公司來說，則是一個明確的信號：授權引進的紅利期可能已經不多了。
杏澤資本的管理合夥人兼首席投資官強靜也深有體會：我們現在很多企業去買一個me worse，站在此刻的角度考慮，有市場空間。但是花三年時間做好臨床上市，別人新一代的產品已經上市了。現在新產品從美國到中國也就一年。這讓我們只能選擇打價格戰，可是人家現在也會選擇立刻降價進醫保，那我們還怎麼競爭？我們有時候輸在了起跑線上，沒有抬起頭看世界的格局是什麼樣。
當你還在池塘的魚苗裡踅摸未來的“錦鯉”，別人家的錦鯉已經大魚生小魚了。
通和毓承資本合夥人華爾東認為，中國的創新藥企必須“堅持長期基礎研究，不為市場投資節奏所左右。儘可能往上游走。”
王健直言，中國的生物醫藥創新需要“逃離熱點”。“我的本能是逃離熱點。我反感熱點，因為一旦成為報章媒體普遍熱議的所謂‘熱點’，就很容易導致投資人扎堆投資，創業者扎堆創業。如共享單車在一兩年前曾經五彩繽紛，遍地都是，後來多家紛紛倒閉。如今成為熱點的PD-1、CAR-T療法，分別有一百多家中國公司在做，問題不僅是數量，而是它們同質化太強，如多數CAR-T療法結構雷同，沒有自己的IP，適應症也差不多。”
資本助力、人才迴歸、政策支持……這可能是中國創新藥企最好的時代，但是繁榮之下危機並不難看到。就在10月22日，STAT刊登了一篇文章，討論“中國是否準備好迎接癌症治療的革命？”
文章指出，雖然源源不斷的授權引進和本土研發讓藥企和投資者都亢奮不已，但這些腫瘤新藥最後到達患者端的成果依然不容樂觀。文章引用了一份9月份發表的真實世界研究數據顯示，中國北方只有42%的肺癌患者接受了EGFR檢測。在下級醫院接受治療的農村低收入患者接受檢測的可能性明顯較小。薄弱的病理診斷、參差不齊的臨床路徑讓源源不斷湧現的me too、me better甚至me best依然無法真正惠及臨床患者。
本文首發於財新健康點 caixin-life；
投稿方式：[email protected]；
熱門閱讀：
商務合作：
北京 Fiona 18612891987
上海 Kevin 18621849119
閱讀更多 健康點 的文章
