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二甲双胍这个药相信很多人都听说过，是2型糖尿病人用来降血糖的一个非常普通而常用的药。除了降糖，有研究显示，二甲双胍还能抑制肿瘤细胞生长。
美国麻省总医院研究显示糖尿病患者服用二甲双胍，这些患者患胰腺癌的风险降低; 在罹患肿瘤的患者当中，服用该药物则会降低死亡的风险。2016年美国临床肿瘤学会上（ASCO）上，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员通过两项研究表明，二甲双胍可改善一些乳腺癌患者的生存率。2016年《柳叶刀》发表了二甲双胍预防大肠癌的临床试验数据。研究人员设计了为期一年的临床试验来评估二甲双胍对散发性结直肠癌腺瘤复发高风险患者的安全性和预防性，评估指标为腺瘤和息肉复发。结果发现，二甲双胍组患者的总息肉（增生性息肉加腺瘤）和腺瘤的患病率明显低于安慰剂组。
二甲双胍发挥出抗肿瘤作用可能是通过哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的AMPK调节的或者AMPK依赖的抑制，mTOR在很多癌症组织中都是上调的。另外，这种药物也通过抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达来抑制肿瘤细胞迁移和入侵，MMP-9的表达是通过转录激活蛋白-1（AP-1）激活的抑制来调节的。
发表在Cancer Immunology Research杂志上的一项研究中，来自匹兹堡大学的科学家们发现，二甲双胍能够改善免疫疗法。用二甲双胍治疗小鼠肿瘤模型能够导致PD-1阻断介导的免疫疗法响应增强。体内和体外研究证实，二甲双胍能够抑制肿瘤细胞的氧气消耗，降低瘤内缺氧。虽然二甲双胍单独用药对高度侵袭性的肿瘤几乎没有治疗益处，但联合二甲双胍与PD-1阻断疗法能够改善瘤内T细胞功能以及肿瘤杀伤。
二甲双胍在改善合并糖尿病的癌症患者的预后方面有较高的可靠性。但目前用二甲双胍治疗癌症方面的证据基本来源于回顾性研究或者动物实验。二甲双胍对非糖尿病的癌症患者有效性如何？安全性怎样？是不是对特定肿瘤更有效？与抗肿瘤治疗之间是否有协同作用？这些问题还需更多设计严密的高质量临床研究来证实。
胡洋
《自然》子刊：能降糖，能断癌细胞的粮！MIT科学家揭秘二甲双胍限制肿瘤生长的机制 | 科学大发现
2005年，邓迪大学Josie M M Evans团队在顶级医学期刊BMJ上发表了一篇关于二甲双胍与糖尿病患者癌症发病率的论文。
他们分析了苏格兰地区31万人的数据发现，与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的癌症发病率下降23%[1]。
这篇开创了二甲双胍抗癌作用先河的研究，在医疗圈引起了轩然大波。
随后，很多研究得到了二甲双胍的使用与糖尿病患者的癌症发病率和死亡率降低有关的结论[2，3]。
在一些癌症动物模型中，研究人员也发现了一些粗线条的机制，例如二甲双胍可以激活LKB1/AMPK抑制mTORC1信号传导[4]，可以促进癌细胞的凋亡[5]，等等。
不过呢，就在我们以为已经接近真相的时候，2015年，刊登在《柳叶刀》杂志上的一篇论文显示，在一项双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验中，添加常规糖尿病治疗剂量的二甲双胍，并没有改善吉西他滨和厄洛替尼治疗晚期胰腺癌的效果[6]。
这是怎么回事儿？回顾性研究发现有效，正儿八经的临床研究又显示无效。
二甲双胍抗癌是假象，还是背后有不为人知的真相？
近期，MIT的Lucas B. Sullivan和Matthew G. Vander Heiden团队[7]，以及洛克菲勒大学Kivanc Birsoy[8]在顶级期刊《自然细胞生物学》上背靠背发表的两篇论文，或许可以解答我们心中的疑惑。
他们发现，在肿瘤微环境中，天冬氨酸是肿瘤增殖的关键限速因素，缺少天冬氨酸，肿瘤的生长会被限制。二甲双胍之所以能抑制肿瘤的生长，正是与天冬氨酸有关。
Lucas B. Sullivan
我们都知道，在肿瘤微环境里面，氧气匮乏是限制肿瘤生长的一个关键因素。但是仅仅知道这一点，还不足以杀死肿瘤。如果我们能知道在氧气匮乏的条件下，哪个因素对肿瘤的生长影响最大，或许我们就可以给癌细胞来一次“落井下石”的致命打击。
但是，氧气匮乏影响的面实在是太广了。找到这个关键的“命门”实在是不容易。
好在，2016年Matthew G. Vander Heiden团队有个意外的发现：二甲双胍在减缓肿瘤生长速度的同时，降低了细胞中天冬氨酸的水平[9]。
Matthew G. Vander Heiden
天冬氨酸是我们血液中浓度最低的氨基酸之一，它的对细胞生命活动至关重要，DNA合成，细胞供能都离不开它[10]。然而，它进入细胞的效率非常低。在氧气充足的条件下，细胞可以自己合成天冬氨酸；但是在缺氧的肿瘤微环境中，天冬氨酸合成受阻。
不过，科学家并不能确定，天冬氨酸合成受阻到底是不是那块儿最短的板。
为了探究天冬氨酸水平是否真的是肿瘤生长的限制因子。Sullivan和Heiden团队想起了John G. Kidd在1953年的一个有趣发现[11]，豚鼠体内有一种绝大多数哺乳动物都没有的酶——天冬酰胺酶（gpASNase1），可以把天冬酰胺转化为天冬氨酸。
于是研究人员将gpASNase1基因转入四种癌细胞：结肠癌、骨肉瘤、人和小鼠胰腺癌。让它们拥有“超能力”，可将天冬酰胺转化为天冬氨酸，而不会产生其他影响。这样就可以研究天冬氨酸在肿瘤增殖中的作用。
结果正如所料，用相关药物抑制细胞内天冬氨酸的合成后，仅仅依靠胞外补充天冬氨酸，不能恢复肿瘤细胞的增殖。如若换成天冬氨酰，gpASNase1转基因肿瘤细胞表现出极大的增殖速率。
更重要的是，体外低氧培养条件下，gpASNase1转基因肿瘤细胞相比于对照组，也能快速生长。
为了确定gpASNase1转基因肿瘤细胞是否真的将天冬酰胺变成了天冬氨酸用于自身增殖。研究人员将同位素标记的天冬酰胺注射到小鼠血液当中，发现小鼠体内gpASNase1转基因肿瘤细胞能够将天冬酰胺吸收转化成天冬氨酸。而且这些肿瘤细胞表现出较强的增殖能力。
这就表明，
在缺氧的肿瘤微环境条件下，肿瘤细胞内的天冬氨酸水平确实是那块儿最短的板。正是由于天冬氨酸的水平过低，才导致肿瘤的增殖速度受到限制。
癌细胞获得天冬氨酸的两种方式
接下来，研究人员又用二甲双胍处理这些肿瘤细胞，发现它不能抑制gpASNase1表达的“超能”肿瘤细胞，只能抑制对照组细胞。如此看来二甲双胍抗癌活性确实是是通过消耗天冬氨酸实现的。一旦肿瘤有了个制造天冬氨酸的“超级机器”gpASNase1，二甲双胍也就毫无办法了。
不过，让研究人员感到意外的是，胰腺癌细胞表现很特殊。给它转个gpASNase1对其增殖情况并没有什么影响。实际上，一个2016年的研究也显示，胰腺癌细胞能够分解胞外蛋白质来供应天冬氨酸[12]。
这也恰好与2015年那个研究暗合。二甲双胍在胰腺癌中不起作用的原因，也有可能就此真相大白。
不过，研究人员也表示，这件事情远没有这么简单。天冬氨酸对细胞如此重要，所以它的合成路径可能不止一个。例如胰腺癌就是个例外。实际上之前也有研究表明，葡萄糖能够促进肺癌细胞天冬氨酸合成[13]。
Kivanc Birsoy
而洛克菲勒大学团队在分析了多种癌细胞之后发现，影响肿瘤获取天冬氨酸另一条途径是：有些肿瘤细胞可以通过通道蛋白SLC1A3的表达从外界直接吸收天冬氨酸。
这也暗示，要想通过限制天冬氨酸扼杀肿瘤，科学家可能还要考虑肿瘤的种类、基因的变异等很多问题。
之前，复旦大学研究团队发现，二甲双胍可以逆转高血糖引起表观遗传学变化。不过那个机制可能局限于糖尿病患者群体，这个机制有希望推广到非糖尿病群体。
[1]. Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304.
[2]. Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard B M, et al. Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders[J]. Cancer prevention research, 2014.
[3]. Bowker S L, Majumdar S R, Veugelers P, et al. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin.[J]. Diabetes Care, 2006, 29(29):254-258.
[4]. Huang X, Wullschleger S, Shpiro N, et al. Important role of the LKB1–AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient mice[J]. Biochemical Journal, 2008, 412(2): 211-221.
[5]. Ben-Sahra I, Laurent K A, Giorgetti-Peraldi S, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level.[J]. Oncogene, 2008, 27(25):3576.
[6]. Kordes S, Pollak M N, Zwinderman A H, et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 839-847.
[7]. Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):782-788.
[8]. Garcia-Bermudez J, Baudrier L, et al. Aspartate is a limiting metabolite for cancer cell proliferation under hypoxia and in tumours. [J].Nature Cell Biology, 2018, 20(7):775-781.
[9]. Gui D Y, Sullivan L B, Luengo A, et al. Environment Dictates Dependence on Mitochondrial Complex I for NAD+ and Aspartate Production and Determines Cancer Cell Sensitivity to Metformin[J]. Cell Metabolism, 2016, 24(5): 716-727.
[10]. Sullivan L B, Gui D Y, Hosios A M, et al. Supporting aspartate biosynthesis is an essential function of respiration in proliferating cells[J]. Cell, 2015, 162(3):552-563.
[11]. Kidd J G. REGRESSION OF TRANSPLANTED LYMPHOMAS INDUCED IN VIVO BY MEANS OF NORMAL GUINEA PIG SERUM : I. COURSE OF TRANSPLANTED CANCERS OF VARIOUS KINDS IN MICE AND RATS GIVEN GUINEA PIG SERUM, HORSE SERUM, OR RABBIT SERUM[J]. Journal of Experimental Medicine, 1953, 98(6): 565-582.
[12]. Davidson S M, Jonas O, Keibler M A, et al. Direct evidence for cancer-cell-autonomous extracellular protein catabolism in pancreatic tumors[J]. Nature Medicine, 2016, 23(2).
[13]. Sellers K, Fox M P, Nd B M, et al. Pyruvate carboxylase is critical for non-small-cell lung cancer proliferation.[J]. Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):687-698.
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糖尿病患者想必说起二甲双胍这个药物，肯定都不陌生。即使不是糖尿病患者，对这个药物大概也略知一二，肯定会说它不就是治糖尿病的嘛。但是，随着科学技术的不断进步，二甲双胍这个药，竟然也可以抑制肿瘤的生长，是不是很惊讶，今天，我们就来详细看一下，它们之间的关系。
大家是否了解，其实糖尿病和癌症也存在着“暧昧”的关系，并且相互关系已经不止50年，早在1959年就有相关论述发表。其实，II型糖尿病患者发生肝癌、胰腺癌和子宫内膜肿瘤的概率为一般人的2倍或更高，结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的发病概率为一般人的1.2—1.5倍，而患有糖尿病的乳腺癌患者的5年死亡风险增加1.39倍。
近日，《Nature》杂志在线发表了复旦大学施扬/石雨江教授团队的重大科研成果。他们发现，葡萄糖的水平就相当于一个“磷酸化的开关”，通过能够感知体内葡萄糖水平的“感受器”AMPK蛋白激酶，对TET2蛋白进行磷酸化调控，从而将糖尿病与癌症内在联系起来。TET2蛋白是DNA去甲基化过程中一种重要的酶，负责将DNA上的5mC转化为5hmC。癌细胞中5hmC水平出现广泛的下降，是衡量癌症恶性程度的重要标志。也就是说，高血糖环境最终会破坏5-hmC表观抑癌修饰的生成。表观抑癌修饰变少了，患病风险自然大大提高。
然而，跟糖尿病关系密切的“神药”二甲双胍，研究发现，它竟然可以抑制肿瘤的生长。药物是否能够有效预防癌症的关键并不在于血糖浓度的高低，而是在于能否真正激活AMPK蛋白激酶以及一连串连锁反应
。二甲双胍的抗肿瘤效应就是通过激活AMPK，引发后续反应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
试验将从两名结直肠癌患者身上采集的一定量癌症组织样本植入小鼠体内，在小鼠模型中评估肿瘤对二甲双胍和5-氟尿嘧啶（当前结直肠癌的治疗策略）的反应。结果发现，二甲双胍能够抑制结直肠癌肿瘤生长至少50%，而当二甲双胍与5-氟尿嘧啶联合使用时，对某一患者的肿瘤抑制能达到
85%。今年的ASCO2018年会中，也有研究报道，二甲双胍能够延长EGFR阳性突变非小细胞肺癌患者靶向治疗的耐药时间，将中位疾病无进展时间提高4个月（14.0个月vs 10.0个月，p=0.017）。
其实，高血糖与癌症的关系以及内在真正原因的探索，研究还在继续进行。而我们需要做的就是健康饮食，减少糖分的摄入。保持体内血糖始终维持在较低水平，进行
体育锻炼，控制体重，也是对肿瘤有着重要的防治积极作用。美中嘉和肿瘤科普
段医生讲科普☞带你一起涨知识！
糖尿病使多种肿瘤的发生风险增加，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等。有研究显示，二甲双胍能抑制肿瘤的发生和发展。
二甲双胍是糖尿病患者用得最多的降糖药。还能降低肿瘤的发生，作用的原理是什么？
肿瘤实质就是一种细胞的异常增生，不断生长，失去了控制的细胞。在其生长过程中当然要消耗大量的能量。
二甲双胍通过激活蛋白激酶通路(能量代谢途径)，在影响基本的代谢的同时，能抑制肿瘤的生长，并随着二甲双胍的使用时间延长和使用次数增加，抑制肿瘤生长的作用具有逐渐增强的趋势。
糖尿病能增加多种肿瘤的发生概率
这种现象的发生可能与大多数糖尿病患者的肥胖、超重、不良的生活方式、胰岛素抵抗等有关。
上述的两项结论都是长期的研究证实的，但是对于下列情况还没有得出结论：
①二甲双胍抑制肿瘤的研究，主要是回顾性研究，也就是通过对用过二甲双胍和没有用过的人群进行对比得出的结论。因此，在没有糖尿病的情况下，是否需要用二甲双胍来抑制肿瘤的发生还没有定论，不建议大家使用。
②糖尿病导致肿瘤，二甲双胍抑制肿瘤，二甲双胍能否抵消或减轻糖尿病患者肿瘤发生，糖尿病患者使用二甲双胍的量是否需要增加，都没有得到证实。
总之，二甲双胍本来就是降低血糖的最基本的药物，若是它又兼有抑制肿瘤的作用，对于糖尿病患者来说无疑是一个好的消息。
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