血友病在19世紀和20世紀的歐洲皇室歷史中佔有突出地位。根據科學案例，英國的
維多利亞女王是B型血友病的攜帶者，並將疾病遺傳給她的三個孩子。其中，利奧波德王子在30歲時死於出血事故，而繼承了突變基因的兩個女兒— —愛麗絲公主和比阿特麗斯公主，保持皇室家族長期通婚聯姻的傳統，導致維多利亞女王的致病基因在歐洲皇室傳播開去，包括西班牙、德國和俄羅斯的王室。因此，血友病在當時被普遍稱為“皇室病”。
維多利亞女王的家庭成員（圖片來源：Wikimedia）
由上圖可以看出，這是一種遺傳性疾病，血友病患者（紅色框）幾乎全是男性。這就很諷刺了，因為皇室中的男性往往是繼承人的人選。
時至今日，大家都意識到B型血友病是一種先天性遺傳性凝血因子缺乏而導致的凝血功能障礙的出血性疾病，為X連鎖隱性遺傳。這就意味著，致病基因位於X染色體上，而由於男性的性染色體核型為XY，因此一旦存在這種致病基因就會發病。不同的是，女性只有兩條X染色體同時攜帶致病基因才會發病。這就不難理解為什麼男性的發病率遠高於女性。
血友病影響全球約40萬人，出血是該病的主要臨床表現。若不進行充分的治療，患者會反覆發生持續或自發性出血，特別是在關節、肌肉或內臟器官，長期可導致患者殘疾。
血友病的分型
血友病主要分為 A、B 兩型，C型少見。A型血友病是凝血因子VIII （FVIII）缺乏所導致的出血性疾病，約佔先天性出血性疾病的85%。全球有超過15萬名A型血友病患者，中國A型血友病的發病率約為10萬分之3-4。B型血友病是凝血因子IX（FIX）缺乏引起的，又稱為Christmas病，佔血友病的15%～20%。據估計，全球範圍內大約有2.6萬例B型血液病患者，男性發病率約為4,000-5,000分之一。
由於A型和B型血友病都是X連鎖隱性遺傳病 ，女性很少受到嚴重影響。一些X染色體上有一個無功能基因的女性可能有輕度症狀。特徵症狀因嚴重程度而異。一般症狀是內部或外部出血事件，患有更嚴重血友病的人患有更嚴重和更頻繁的出血，而輕度血友病患者除了手術或嚴重創傷後通常會出現更輕微的症狀。在中度血友病的情況下，症狀是可變的，其表現為嚴重和輕度之間。
血友病的治療手段遠不能滿足患者的需要
目前，血友病的護理標準是通過終生施用凝血因子替代療法（PST）來控制或預防出血事件。替代因子是重組（基因工程）或血漿衍生的（來自健康獻血者），並且必須通過頻繁（每週三次）的靜脈內（IV）輸注來遞送。
雖然PST顯著改善了血友病患者的生活質量和預期壽命，但它有幾個缺點：
①首先，它不能治癒血友病，因為儘管接受了治療，患者仍有發生出血事件的風險。
②其次，常規凝血因子的半衰期短，需要頻繁施用FVIII或FIX。雖然最近開發了延長凝血因子半衰期的製劑，以降低重組凝血因子的給藥頻率，但它們尚未克服終身管理製劑的要求。
③最後，一些患者用藥過程會產生針對重組FVIII或FIX蛋白的中和抗體，需要使用免疫耐受誘導或旁路試劑。
種種因素表明，現有的治療已不足以滿足病人對生存質量的需要。因此，血友病的基因治療仍然是患者及其家屬的一個令人興奮的未來前景，因為它有可能通過一次性治療來治癒疾病。
血友病一直被認為是基因治療的一個有吸引力的目標，因為該疾病是單基因突變引起的，靶向肝臟（凝血因子的主要來源）的藥物遞送很簡單，並且通過充分表徵的生物標記物 可以容易地檢測結果。
血友病的嚴重程度可分為嚴重（<1％）、中度（1-5％）和溫和（> 5％），這取決於血漿凝血因子水平。凝血因子水平略有增加也具有治療效果，並且不需要精確的基因表達控制。具體來講，即使水平僅上升1-5％，出血風險也會急劇下降，如果水平為12％或更高，則幾乎沒有自發性關節出血的機會。此外，除非凝血因子水平遠遠超過正常範圍，否則治療不會產生血栓性風險。
因此，開發血友病基因療法的製藥公司競爭也十分很激烈。
Spark Therapeutics
A型血友病
SPK-8011
A型血友病被認為是更具挑戰性的基因突變，而且它的發病率大約是B型血友病的4倍，使其成為更有利可圖的市場。
SPK-8011目前正處於1/2期臨床，預計今年第四季度將進行臨床3期試驗。與治療B型血友病的Fidanacogene elaparvovec類似，同樣是經過基因工程改造的AAV載體，不同的是其具有FVIII的功能性拷貝。
根據Spark不久前公佈的2018Q2報告，共有12名A型血友病患者接受了單劑量SPK-8011治療，分為低中高3個劑量。從載體輸注後四周開始，所有12名患者的年出血率（ABR）和年輸注率（AIR）均降低了97％。高劑量組的5名患者輸注後12周的平均FVIII活性水平為30％。另外，首批兩名試驗參與者隨訪超過一年，自達到平穩期後FVIII活性水平穩定達66周，隨訪仍在繼續。
不利的因素是 ，2名患者的免疫反應導致該蛋白質水平下降至不到5％。因此，Spark計劃在3期試驗中使用類固醇預防劑量給予患者，希望能抑制任何免疫反應。
B型血友病
Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）
Fidanacogene elaparvovec本質上是經過基因工程改造的腺相關病毒（AAV）載體，由生物工程衣殼、肝特異性啟動子和經密碼子優化的、高活性的人FIX功能性拷貝組成，可用於替換B型血友病缺乏的凝血蛋白，從而實現正常的凝血功能。
SPK-9001（視頻來源：NEJM）
它也是Spark公司SPK-FIX血友病基因治療項目的核心產品。目前，Spark 公司已經將其調查性B型血友病基因治療計劃轉移至輝瑞，後者負責啟動臨床3期試驗。根據協議條款，輝瑞將獨自承擔與B型血友病基因治療計劃相關的任何產品的臨床研究、監管事宜、生產及全球商業化。
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BioMarin
BioMarin是第一家為A型血友病開發基因治療的公司，其候選產品是valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）。該療法已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，並被NEJM的獨立社論稱為“治癒血友病的方法”。
與Spark的SPK-8011類似，該療法使用AAV載體將負責產生FVIII的基因的功能性拷貝轉移到患者體內。但根據目前的數據，BioMarin針對A型血友病的臨床數據比Spark更加吸引。
在一項6x10^13 vg/kg劑量組的研究中，數據顯示接受單次輸注基因治療的40名患者年出血率（ABR）降低97％。71%的患者在接受治療後第一年裡沒有出現任何需要接受FVIII治療的出血事件，第二年上升到86%，而在接受治療前的基準數值為14%。從第20周到第104周的平均因子VIII活性水平一直在正常或接近正常範圍內，並且沒有超過正常上限，表示為正常因子活性的百分比。截止第104周，平均FVIII使用量減少了96％，平均FVIII活性水平在59％的正常範圍內，並且中值接近正常水平為46％。
總體而言，所有劑量的參與者都能很好地耐受，沒有參與者對FVIII產生抑制劑，並且沒有參與者退出該研究。
該療法正在進行3期臨床試驗，這也促使BioMarin與Spark Therapeutics展開激烈角逐。
UniQure
今年6月，UniQure宣佈將招募第一名患者參加針對B型血友病的AMT-061的3期關鍵臨床試驗。AMT-061由AAV5載體與FIX-Padua變體聯合組成，已被FDA授予了突破性治療指定，並獲得歐洲藥品管理局的優先藥物（PRIME）監管倡議。
1/2期試驗結果表明，所有10名患者出血狀況均有改善，凝血因子水平保持恆定至少31周，並且僅有一名患者出現自發性出血。沒有患者產生針對FIX或病毒載體的抗體。
此外，該公司還在進行A型血友病基因治療的臨床前評估。
UniQure研發管線（圖片來源：UniQure）
Sangamo
A型血友病
SB-525
SB-525由Sangamo與輝瑞 合作推進，其包含攜帶由專有的合成的肝特異性啟動子驅動的FVIII基因構建體的重組rAAV載體。FDA已經向SB-525授予了孤兒藥和快速通道指定，SB-525也獲得了歐洲藥品管理局的孤兒藥認證。
在1/2期臨床研究中，已有5名患者接受了SB-525三個劑量水平的治療，耐受性良好，暫沒有發生與治療相關的嚴重不良事件，也沒有使用逐漸減少的口服類固醇療程。研究中的第五位患者是首位接受第三劑量水平的患者，於6月接受治療，現已達到治療性FVIII活性水平。在該研究中觀察到劑量依賴性效應，第二劑量水平的患者已減少替代因子的使用。預計，第六名患者計劃在本月晚些時候接受治療。
B型血友病
SB-FIX
今年3月，英國藥監局（MHRA）批准臨床試驗許可（CTA），允許為正在評估SB-FIX的1/2期臨床試驗招募參試者。SB-FIX是一種治療B型血友病的鋅指核酸酶（ZFN）介導體內基因組編輯療法。該臨床試驗許可啟動了歐洲的首個體內基因組編輯研究 。
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一旦上市，成本效益問題
基因療法為血友病提供了潛在的治療方法，但這種新型治療的成本很高，也引發了人們關於成本與效益問題的討論。
根據Blood Advances，來自賓大的專家表示，在10年的時間範圍內，每人基因治療策略總成本若為100萬美元，能將生活質量指數（QALYs）提升至8.33點，而170萬美元的預防成本僅能獲得6.62點QALYs。
因此，鑑於目前該疾病的負擔和血友病患者的高治療費用，即使基因治療的前期成本較高，但對比替代療法或許仍能保持卓越的成本效益。
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12185-018-2513-4
http://www.bloodadvances.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=30042145
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/hae.13494
https://www.trasci.com/article/S1473-0502(18)30301-X/fulltext
https：//www.wfh.org/
https://labiotech.eu/medical/uniqure-fda-hemophilia-gene-therapy/
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