《永樂大典》自編成後，就被收藏在南京的文淵閣。至今，六百多年過去了。在全世界範圍內，所有的《永樂大典》也不過只有800餘卷，400冊左右。這個數字還不到原書的4%，那其餘的96%是怎麼遺失的呢？
由於《永樂大典》藏於深宮禁地，所以明朝歷代史書上很少見到關於它的記載，《永樂大典》的下落也就成了一個謎案。但是在零星的史籍介紹中，大概可以梳理出這樣的一個過程：永樂十九年，北京紫禁城落成，永樂帝遷都至此。這時，《永樂大典》的原稿仍藏於南京文淵閣，並在明代中期毀於一場宮中火災。而正本則被永樂帝帶到了北京，藏在宮中的文昭閣。弘治帝時，《永樂大典》曾被查閱。嘉靖三十六年時，宮中大火，紫禁城三大殿被焚燬，《永樂大典》也險遭厄運。據史書記載《永樂大典》是嘉靖帝“殊寶愛之”的珍品。登基以來，他一直將其作為必備的參考經典，並時常在朝廷上引用。這次大火中，嘉靖急命左右登文樓，搶運《大典》，一夜中下諭三四次，足見《大典》在他心中的分量。當時嘉靖帝即有意“重錄一部，貯之他所，以備不虞”。嘉靖十一年秋，副本抄寫工作開始，持續六年，隆慶元年才完成。這樣，《永樂大典》就有了正、副兩部。但明朝滅亡以後，《大典》正本卻神秘消失了。
清朝康熙年間，為編著《四庫全書》，朝廷下大力尋找《永樂大典》，終於發現了蹤跡，但此時已經遺失了1000多冊。道光之後，《永樂大典》被視為無用之物，一些官員便趁機偷竊，被清朝官員盜走的書又被其後人出售，賣給洋人或者古董商。就這樣，《永樂大典》大量流到民間。
光緒二十六年時，八國聯軍人侵北京，在北京城燒殺搶掠、無惡不作，翰林院也淪為戰場，兵火肆虐。這場災難過後，《永樂大典》喪失殆盡，僅存的數百冊也散落世界各地，國內只餘60多冊。
近代戰爭中，為躲避戰火，這60多冊《永樂大典》被多次轉移。曾由美國國會圖書館代為保管的一部分於1965年轉運中國臺灣，現存於中國臺北故宮博物院。沒有運到美國的部分《永樂大典》則在抗戰勝利後運回北京。
新中國成立後，一些藏有《大典》殘本的個人紛紛捐獻，加上蘇聯國立圖書館歸還的52冊和德意志民主共和國歸還的3冊，目前中國國家圖書館館藏《永樂大典》已達221冊，是世界各收藏地中數量最多的。
直至今天，正本的《永樂大典》依然沒有下落，但人們還是懷著最好的希望，期望《永樂大典》正本沒有焚於火中，而是深藏在某個秘密的地方，等待著後人前去發現。
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