40餘年前，骨肉瘤根治性手術治療，即便是長骨骨肉瘤接受了標準的損毀性截肢術，仍然難以避免局部復發，遠處轉移和死亡。骨肉瘤單行手術後的5年生存率僅20%，其實通常僅5%-10%。無聲的肺轉移播散是骨肉瘤常見的遠處轉移。20世紀70年代，化療開始應用於骨肉瘤治療。大劑量足療程的化療，不僅顯著提高了骨肉瘤患者的生存率，而且還有效提高了骨肉瘤患者的保肢率。目前，骨肉瘤治療通常採用術前化療-外科手術-術後化療的綜合治療模式。目前，骨肉瘤患者的5年生存率已達到50%~80%。
術前化療
術前化療亦被稱為新輔助化療。對於經典型骨肉瘤IIB期和III期的患者，術前化療的證據級別是1A類證據，I級推薦。其他情況的術前化療證據及推薦級別詳見表1。
術前化療前需要詳細評估患者的一般情況，評估對其治療的耐受性，綜合制定治療方案。目前觀點認為，新輔助化療並不能在輔助化療的基礎上提高生存率，但至少有以下優點：化療期間有足夠的時間進行保肢手術設計；誘導腫瘤細胞凋亡，促使腫瘤邊界清晰化，使得外科手術更易於進行；有效的新輔助化療可以降低術後複發率，使得保肢手術可以更安全地進行。術前化療不僅可能控制腫瘤生長，控制微轉移灶，術前化療的另一優點是在患者體內進行了真正的個體化藥敏試驗。
骨肉瘤新輔助化療推薦藥物為大劑量甲氨蝶呤、異環磷酰胺、多柔比星、順鉑 (證據級別：1A/I級專家推薦)，給藥方式可考慮序貫用藥或聯合用藥。選用兩種或兩種以上藥物聯合化療，並保證足夠的劑量強度。用藥劑量參考範圍為：甲氨蝶呤8-12g/m2（MTX化療需行血藥濃度監測），異環磷酰胺12-15g/m2，多柔比星90mg/m2，順鉑120-140mg /m2，以上為單藥應用推薦劑量，若聯合用藥則需酌情減量，用藥時間達2-3個月。自70年代術前化療+手術+術後化療應用於骨肉瘤治療後，5年生存率獲得了顯著提高，由原來的10-20%提高到60-80%，但近30年來進入了平臺期，尚未發現證據級別更高、能顯著提高生存率的藥物。有限的研究證據顯示，重組人血管內皮抑制素對骨肉瘤具有抑瘤作用，與多柔比星聯合用藥具有協同作用，圍術期用藥能提高無遠處轉移生存率和疾病無進展生存率，安全性好。
術後化療
術後化療亦稱為輔助化療。術後化療方案的制定，需要依據術前化療療效評價，及術後患者全身狀況恢復情況而選擇。骨肉瘤術前化療療效評估包括：（1） 症狀與體徵：肢體疼痛有無改善、皮溫（與健側對比）、肢體腫脹及表淺靜脈怒張（與化療前比較）、關節活動度（與化療前比較）、患肢周徑變化。（2） 實驗室檢查：鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化趨勢。（3）影像學：X線、CT、MRI、ECT變化。需要根據以上結果，進行綜合評估，判斷新輔助化療效果。（4）腫瘤壞死率的評估。
評價術前化療療效的可靠方法是組織病理學評估腫瘤壞死率。Huvos評級系統是應用最為公認的病理學評估金標準，見表2。腫瘤壞死率Ⅲ-Ⅳ級者為化療反應好，推薦術後化療採用與術前相同化療方案；腫瘤壞死率Ⅰ-Ⅱ級者為化療反應差，提示遠期預後差，術後應提高劑量強度或修改化療方案。組織病理學檢測腫瘤壞死率檢測，應注意對標本進行多點、足量取材。臨床上開展腫瘤壞死率切片困難，工作量巨大，費用高，目前在國內作為術後組織病理學標準檢測項目有一定難度。如條件允許，建議組織病理學檢測腫瘤壞死率作為基本檢測項目。
術後化療方案選擇的總體原則：未進行術前化療的患者者，術後應常規進行一線化療方案，即新輔助化療方案（證據級別：1A/I級專家推薦）。接受過術前化療的患者，術前化療療效好，維持原化療方案（證據級別：1A/I級專家推薦）；術前化療療效不好，調整化療方案（證據級別：2A），包括考慮增加新藥。不同分期的骨肉瘤治療術後化療策略，見表3。
轉移進展的晚期骨肉瘤化療
肺轉移是骨肉瘤最常見的轉移部位。對化療有效的可切除的肺轉移病灶，手術切除肺轉移病灶是目前推薦的措施。已有多個研究證實該方案可改善骨肉瘤肺轉移患者的預後，提高總體生存率。對化療過程中出現的肺轉移或化療結束一年內出現的肺轉移，可選擇二線藥物治療。但二線藥物治療方案/臨床試驗的循證醫學證據力度較弱，故列於可選策略中。目前應用較多的為吉西他濱聯合多西他賽、依託泊苷聯合異環磷酰胺、索拉非尼等方案。對於結束治療1年以後出現的肺轉移，推薦基於術前化療方案的一線化療藥物治療。不同時期出現肺轉移的骨肉瘤治療策略見表4。
目前，暫無證據級別較高、能明顯延長晚期骨肉瘤患者生存時間的二線化療方案。對於一線治療失敗的患者，首選推薦參加臨床試驗。臨床試驗讓患者有獲得最新治療或者更好療效的機會。骨肉瘤二線藥物治療方案循證醫學證據力度均較弱。應用較多的二線化療是吉西他濱+多西他賽，依託泊苷+環磷酰胺或異環磷酰胺，索拉非尼等方案。骨肉瘤的分子靶向治療的臨床研究證據十分有限，需要尋求新的靶向藥物，為骨肉瘤的二線治療帶來新的契機。骨肉瘤二線化療備選方案見表5。
化療管理
骨肉瘤化療的用藥種類及劑量強度，對化療的臨床實施及安全性管理是一大挑戰。骨肉瘤診療指南還專門針對骨肉瘤化療的噁心嘔吐、骨髓抑制及心臟毒性等問題的管理，制定進行了防治策略指南。
骨肉瘤化療噁心嘔吐的防治策略：用於骨肉瘤化療的大劑量甲氨蝶呤，屬於中度致吐風險化療藥。預防大劑量甲氨蝶呤化療所致噁心嘔吐，標準用藥是5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松的兩聯止吐方案（1A 類證據/I類推薦）。防治中度致吐風險的選擇用藥：NK1 受體拮抗劑，質子泵抑制劑，勞拉西泮，H2 受體拮抗劑（2A 類證據/II級推薦）。用於骨肉瘤化療的異環磷酰胺、多柔比星、順鉑，均是高度致吐風險化療藥。預防其噁心嘔吐，標準用藥是5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松+NK1受體拮抗劑的三聯止吐方案（1A 類證據/I類推薦）。防治高度致吐風險的選擇用藥：質子泵抑制劑，勞拉西泮，H2 受體拮抗劑 （2A 類證據/II級推薦）。
骨肉瘤化療所致粒細胞減少的防治策略：骨肉瘤的化療的劑量強度與療效密切相關。骨肉瘤化療藥物甲氨蝶呤、異環磷酰胺、多柔吡星、順鉑，強調大劑量足療程。因此，骨肉瘤化療出現嚴重骨髓抑制的風險較高，III-IV度粒細胞減少發生率12.4%~100%，中性粒細胞缺乏性發熱發生率可達4%~38%。骨肉瘤標準化療屬於高風險化療方案，推薦同時預防性應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。既往大劑量MTX化療出現IV度骨髓抑制，下次大劑量MTX 化療時，預防性應用G-CSF（1A 類證據/I類推薦）。大劑量MTX化療，常規預防性應用G-CSF（2A 類證據/II級推薦）。異環磷酰胺，或多柔比星化療，預防應用G-CSF（1A 類證據/I類推薦）。骨肉瘤多藥聯合化療，預防性應用G-CSF（1A 類證據/I類推薦）。
骨肉瘤化療所致血小板減少症的防治策略：CIT的治療主要包括血小板輸注、促血小板生長因子。對出血風險較高的患者，為預防下一個化療週期再次出現嚴重的血小板減少，可預防性使用血小板生長因子，從而保證化療順利進行（2B證據級別/III級推薦）。血小板生長因子停藥指徵是血小板≥ 100×109/L，或至血小板較用藥前升高50×109/L。
骨肉瘤化療所致貧血的防治策略：促紅細胞生成素（EPO）及輸血均為主要治療手段。一般僅在重度及以上的貧血或伴有嚴重症狀下考慮輸血治療。當Hb ≤ 100g/L時可考慮起始EPO治療，必要時補充鐵劑，使Hb平穩上升（每4 週上升10～20g/L），目標值為110~120g/L。
蒽環類藥物心臟毒性的預防策略：多柔比星：多柔比星終生累積劑量<550mg/m2，應用心臟保護劑右雷佐生（1A 類證據/I級推薦）。換用多柔比星脂質（2A類證據/II級推薦）。多柔比星脂質體，應用心臟保護劑右雷佐生（1A 類證據/I級推薦）。其他心臟保護劑，如輔酶Q10，N- 乙半胱氨酸，抗氧化劑（維生素C和維生素E等），鐵螯合劑（3 類證據/III級推薦）。
綜上所述，骨肉瘤治療的基本策略是綜合治療，而化療是骨肉瘤綜合治療的重要手段。輔助化療有利於提高骨肉瘤患者的生存率，術前化療有利於提高保肢率。骨肉瘤化療的一線用藥是大劑量甲氨蝶呤、異環磷酰胺、多柔比星、順鉑。足量用藥是骨肉瘤化療療效的基本保障。二線可選擇化療藥物是吉西他濱、多西他賽、依託泊苷、索拉非尼等。骨肉瘤化療的大劑量足療程用藥及青少年患者化療等特殊問題、都強調應注重化療用藥的安全用藥管理。積極防治骨肉瘤化療所致的噁心嘔吐，骨髓抑制及心臟毒性等近期和遠期不良反應。
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