文獻索引：司天梅, 湯宜朗, 於欣, 等. 我國精神科臨床超說明書用藥的現狀與思考 [J]. 中華精神科雜誌,2017,50( 5 ): 325-328. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7884.2017.05.002
超說明書用藥（off-label use，unlabeled use，out-of-label usage, off-label prescribing）又稱“超適應證用藥”“藥品說明書外用法”“藥品未註冊用法”等，是指將已經批准用於臨床的藥物用於非批准的適應證上，具體包括在使用的適應證、給藥途徑、給藥劑量、適應人群以及年齡等方面超出藥品說明書的範圍。超說明書用藥在臨床實踐中非常普遍，精神科更是如此，雖然有時是處理臨床病例所需，但是超說明書用藥為醫患帶來一定的法律和醫療風險。我們主要介紹我國精神科臨床實踐中超說明書用藥的困境、潛在風險及可能的對策，希望能引起大家關注和思考，以促成精神科“超說明書用藥”規範的出臺，從而降低超說明書用藥時的醫患風險。
一、超說明書用藥的原因及風險
在常用的藥物處方中，21%為超說明書用藥；在亞人群患者中，藥物超說明書使用率更高，如從兒童醫院出院的患兒中有78.9%至少有一種藥物是超說明書用藥。關於美國3 680名醫生每個季度2個工作日的處方情況調查顯示，21%為超說明書用藥，其中28%的超說明書用藥有較強證據支持，72%屬於證據不足或證據不恰當；在160種最常使用的藥物中，10%為超說明書用藥，佔這些藥物使用總量的50%以上；超說明書用藥最多見的科室為小兒科、婦產科等。
臨床上超說明書用藥主要有以下幾個方面原因：
（1）批准的有明確適應證的藥物數量往往有限，且大多集中於一些比較受關注的所謂“大病”，如精神科的精神分裂症、抑鬱症、雙相情感障礙等，一些不太常見的疾病則缺乏適應證藥物；對於少見的診斷或罕見病例，超說明書用藥可能是唯一的選擇。比如，在DSM-5分類中，有近300個診斷類別，絕大多數診斷類別沒有專門的適應證藥物；
（2）臨床病例不同於臨床試驗的病例，後者往往具有明確的入組及排除標準，如多數針對抗抑鬱藥的臨床試驗排除了有自殺企圖、共患酒精或藥物依賴的患者，然而在臨床實踐中這些患者很常見；
（3）藥物監管部門批准的適應證往往落後於高質量的臨床藥物試驗或論文的發表；
（4）由於一些已批准治療其他適應證的藥物已超過專利保護期，製藥企業缺乏利益驅動去申請新的適應證；
（5）超說明書用藥有其市場，如促進臨床實踐的創新、作為常規治療效果差的輔助或強化治療、老藥新用等。
但超說明書用藥往往缺乏充分的證據，缺乏設計良好的臨床試驗作為依據，構成了對患者的潛在安全威脅，給醫生帶來一定的法律風險。同時，超說明書用藥可能增加醫療費用，而製藥企業由於這些超說明書用藥，不願投錢進行嚴格非適應證的臨床研究。
二、精神科超說明書用藥的現況分析
20世紀90年代初第2代抗精神病藥在美國上市，從2001年後，美國的抗精神病藥使用迅速增加。對12種抗精神病藥用藥情況的調查顯示，在6 824.4萬張抗精神病藥處方中，有1 552.1萬張為超說明書用藥，佔總處方的23%。抗抑鬱藥的使用情況與此類似，對加拿大魁北克省2個城市醫療中心2006年1月至2015年9月抗抑鬱藥處方情況的調查顯示，174名醫生共向20 920例成人患者開出10 685張抗抑鬱藥處方，佔全部處方的5.8%；總的超說明書用藥率為29.3%，其中三環類抗抑鬱藥處方的超說明書用藥率最高，為81.4%；如阿米替林（適應證僅為抑鬱症）的超說明書用藥率最高，被用於治療神經性疼痛（48.4%）、失眠（22.5%）、偏頭痛（16.7%）；其他類型抗抑鬱藥（包括曲唑酮、安非他酮和米氮平）的超說明書用藥率為42.4%，曲唑酮標明的適應證為治療抑鬱症，但常被用於治療失眠，佔處方量的82.5%；此外，SSRIs和SNRIs的超說明書用藥率分別為21.8%和6.1%。
大多數精神科疾病病因和病理機制未明，很多難治性患者往往需要聯合非適應證治療藥物進行增效治療，或者超劑量使用以獲得較好的療效。國外精神科常見的超說明書用藥主要表現為：
（1）超適應證用藥：將第2代抗精神病藥（如利培酮、奧氮平、喹硫平等）用於治療焦慮障礙、痴呆伴發行為障礙、進食障礙、強迫症、人格障礙、創傷後應激障礙、廣泛發育障礙、注意缺陷障礙、破壞性行為障礙等；將SSRIs（如西酞普蘭）用於治療酒精使用障礙、腸易激惹綜合徵、強迫症、纖維肌痛、病理性賭博、邊緣性（型）人格障礙、糖尿病神經病變等；將曲唑酮用於治療失眠；將β受體阻滯劑用於治療社交恐懼障礙等。
（2）利用藥物的不良反應控制非適應證症狀：將SSRIs（如舍曲林）用於治療早洩，甚至成為治療早洩的一線用藥。
（3）超適宜年齡和適應人群的用藥：如使用精神藥物或抗抑鬱藥治療懷孕和哺乳期婦女等。
（4）超劑量使用：如使用超大劑量SSRIs治療強迫症等。
三、我國精神科超說明書用藥的現況及分析
我國尚無精神科藥物超說明書用藥的調查，作者推測超說明書用藥情況在我國可能更為嚴重。除了上述學科的發展限制因素外，還有諸多特定原因：
（1）我國批准的藥物適應證明顯少於歐美國家，而且有些藥物批准的治療劑量範圍與歐美國家不同。例如，FDA已經批准某些第2代抗精神病藥用於精神分裂症、雙相情感障礙（抑鬱與躁狂發作、維持治療）、帕金森病所致精神疾病、兒童孤獨症的易激惹與攻擊自傷行為、6歲或13歲以上的精神分裂症或雙相情感障礙等；而我國批准的原研第2代抗精神病藥適應證大多僅為精神分裂症，少數藥物有躁狂發作（如利培酮、奧氮平和喹硫平），或僅為精神分裂症的急性期治療（如帕立哌酮）、精神分裂症急性激越狀態（如齊拉西酮注射液）。
抗抑鬱藥也有類似的情況，如文拉法辛緩釋膠囊在美國批准的適應證為抑鬱症、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙、驚恐障礙（治療劑量範圍75~375 mg/d），我國僅為各種類型的抑鬱症（包括伴有焦慮的抑鬱症）與廣泛性焦慮障礙（治療劑量範圍75~225 mg/d）。需要強調的是，我國仿製的第2代抗精神病藥和抗抑鬱藥的適應證更窄。
（2）藥物在我國人群中的研究數據有限。大多製藥企業僅發起為藥品上市的註冊臨床試驗，藥物一旦被批准上市，不再開展擴大人群的療效和安全性觀察。而註冊臨床試驗受試者一般是18~65歲的成年人，所以沒有數據支持18歲以下的兒童青少年或者老年患者的藥物療效及安全性。
（3）我國地域廣闊，經濟發展水平不等，一些環境因素，如藥物的可獲得性等，也會造成精神科醫生普遍存在的超適應證處方藥物。
我國精神科臨床實踐中常見的超說明書用藥表現複雜，主要體現在以下幾個方面：
（1）無適應證藥物的超說明書用藥：如甲基苯丙胺依賴、酒精依賴、兒童孤獨症和兒童精神障礙患者等，在我國無適應證治療藥物，醫生只能選擇超適應證藥物，如用納曲酮治療酒精依賴患者的復發（納曲酮在美國及歐洲是酒精依賴的適應證用藥）；
（2）其他超適應證用藥：如將抗抑鬱藥用於治療焦慮障礙、強迫症、恐懼症、疑病症等，甚至是慢性疼痛，將氯硝西泮用於治療失眠、焦慮等；
（3）利用藥物不良反應處理臨床問題：如使用氯氮平、奧氮平、喹硫平、米氮平、曲唑酮、三環類抗抑鬱藥治療失眠，使用抗精神病藥、抗抑鬱藥治療物質所致精神障礙和情緒障礙，使用普納（萘）洛爾治療焦慮相關心悸、氣短或抗精神病藥所致靜坐不能，使用SSRIs治療早洩等；
（4）超適用人群和超年齡用藥：如在兒童、老年、懷孕和哺乳期精神障礙患者中選擇使用抗精神病藥、抗抑鬱藥等；
（5）超劑量用藥：如超大劑量使用苯二氮䓬類藥治療酒精戒斷的震顫、譫妄等。
四、精神科超說明書用藥的法律相關問題
如前所述，若超說明書用藥有其合理的科學理論或證據支持，且藥物的應用是為了患者的利益，沒有欺騙行為，那麼超說明書用藥既合理，也可以接受。在具體實施時，需嚴格遵循醫學倫理基本原則，即尊重自主性（autonomy）、有利（beneficience）、無傷害（nonmaleficience）和公正（justice）的原則。早在1982年美國FDA就強調，一旦某產品被批准上市，醫生治療方案的適應人群可以不在藥品說明書之內。JAMA 前主編George Lundberg也曾在國會證詞中提到：“超說明書處方藥物通常是治療患者所必須。對於一個產品的潛在益處，法律和法規的規定應該是或者必須是在科學（證據）之後，而不是之前。臨床實踐複雜變化，政府在這些方面的規定可能會妨礙醫生的執業能力。”
然而，超說明書用藥還是缺乏足夠的循證醫學證據，所以廣泛超說明書用藥對患者、醫生和醫療機構具有較高的醫療和法律風險。我國《處方管理辦法》第14條規定：“醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規範、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方”。從醫療事故法律層面來看，對醫生選擇藥物適應證依據的判定，由強至弱依次為：藥物說明書、行業治療指南、專家共識、權威教科書、專業雜誌報道的臨床試驗結果（雙盲研究最佳，病例分析及個案報道較弱）、本專業其他同道在類似情況下的用藥（如曲唑酮用於失眠）。
因此，鑑於利益衝突，藥監部門一般禁止藥商向醫生、患者促銷超說明書用藥。但製藥企業可以在學術會議上提供發表在雜誌的論文，以支持其產品的超說明書用藥，可以通過繼續教育項目或者學術會議促銷產品。為了規範超說明書用藥，一些國家的相關機構對超說明書用藥進行了相關解釋，制定了嚴格的程序和使用規範，這些措施在充分保護患者權益的同時，也保護了醫療執業行為。
雖然我國相關政府部門先後制定了《藥品管理法》《醫療機構藥事管理規定》《處方管理辦法》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》等多部規範藥品使用的法規，但迄今尚無法律法規明確對超說明書用藥這一行為進行規定，且《侵權責任法》《執業醫師法》《藥品管理法》中涉及的相關條款原則上都不支持超說明書用藥。這就給臨床醫生用藥帶來諸多限制甚至風險，最終損害了患者的利益。我國唯一的相關文件是在2010年由廣東省藥學會印發的《藥品未註冊用法專家共識》，該文件只是一個地區性指導文件，缺乏法律效力，並且難以大範圍推廣。2006年修訂的《處方管理辦法》中也未提及如何規範超說明書用藥行為。
五、對策
在中國，包括精神科在內的臨床實踐中，超說明書用藥有相當大的臨床需求，使用合理但並不合法。因此，我們需要針對超說明書用藥不可避免、但存在潛在醫療和法律風險這一重要事實尋找對策。
倫理學原則是醫學研究和實踐的第一原則。2013年在第64屆世界醫學協會聯合大會修訂的《赫爾辛基宣言》第37條提出：“在治療患者過程中，若不存在有效的治療方法或者現存的治療方法無效，醫生在諮詢專家後，且取得患者或者法定代理人同意後，若醫生判斷有希望挽救生命、重建健康或者減輕痛苦，可以採用未經證實的治療方法。隨後，應將這些治療方法作為研究對象，評估其安全性及有效性，在任何情況下，新信息應該記錄下來，並在適當的時候公佈。根據這一原則，我們認為需要以下利益攸關方面共同努力，規範超說明書用藥，降低其醫療和法律風險。
醫生：（1）醫生是超說明書用藥的主體，超說明書用藥的前提是沒有利益衝突，目的必須是基於患者的利益，重視實證研究結果，且充分權衡利弊得失，向患者解釋超說明書用藥的原因及利弊並徵得其同意，同時在處方後儘可能監測療效與不良反應。（2）超適應證用藥的主要對象是疾病已影響患者的生活質量或危及生命，且無可替代藥品，或者常規的治療效果不佳或不能耐受。（3）有最佳的循證醫學證據，如有循證醫學的Ⅰ級證據、大量的文獻報道、多年的臨床實踐證明及申請擴大藥品適應證的研究結果等。（4）充分保護患者的知情權，在超說明書用藥時，應告知患者治療步驟、預後情況及可能出現的危險，包括藥物自身引起的不良反應，在充分理解的基礎上由患者及家屬或者法定代理人簽署知情同意書及委託書。
醫療機構：（1）建立超說明書用藥規程及監管機制，定期召開藥事管理委員會及倫理委員會會議審批超說明書用藥，並在醫療機構備案，為緊急搶救情形下的超說明書用藥提供規範的綠色通道。（2）發揮臨床藥師的處方審核和安全監管作用，需具有高級職稱的藥師參與制定超說明書用藥的最佳用藥方案，評估藥物療效，建立藥物不良反應報告制度，進行藥品的安全性監管，協助藥事管理委員會作出相應的決策。（3）建立相應的藥品管理條例、臨床使用規範和適應證範圍、不良反應和緊急不良事件報告制度及處理預案。
藥監部門：（1）加強超說明書用藥的規範性管理，將超適應證用藥和不合理用藥進行嚴格區分，只要能夠提出經得起檢驗的證據，就應該從政策或法律方面賦予該行業或相關醫生這樣的權利。（2）敦促相關企業對於已經有廣泛循證醫學證據的超說明書用藥開展Ⅳ期臨床試驗，根據中國人種和病種等特點對臨床試驗結果進一步驗證，引導企業及時更新藥品說明書。（3）加強上市後不良反應的監測，廣泛準確收集數據，建立監測數據庫，定期出臺指導意見。（4）法律層面上加以約束、規範行業發展規範和醫生超適應證用藥的尺度，限制製藥企業進行的超說明書用藥的推廣與宣傳。
行業協會與學術團體：行業協會與學術團體應正確履行自己的職責，為政府監管部門制定有關法律法規提供參考意見。在目前法律法規尚不健全的情況下，國家級的醫藥行業協會和學術團體應擔當起應該擔當的社會責任，在確保無利益衝突的基礎上，基於循證醫學的證據建立行業內臨床指南、專家共識等，用於指導臨床實踐，使超說明書用藥有章可循。
超說明書用藥在臨床實踐中非常普遍，精神科尤其如此。但是超說明書用藥在幫助患者解決病痛的同時，為醫患帶來潛在的法律和醫療風險。目前我國尚無超說明書用藥規範或立法，希望通過對我國精神科臨床實踐中超說明書用藥的現狀和潛在風險的分析，引起大家關注和思考。我們盼望早日出臺我國“精神科超說明書用藥規範”，至少出臺“精神科超說明書用藥專家共識”，讓我國無適應證藥物治療疾病患者早日得到合理藥物治療，讓精神科醫生的超說明書處方行為有規範可依，從而降低超說明書用藥時的醫患風險。
PS:僅作為學術交流使用。
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