有明一代，海瑞的锐气无人可比，这个官场“另类”一次次掀起狂风大浪，连嗜杀如命的嘉靖帝也对他无可奈何。或许在嘉靖临死的时候意识到这个“国之利器”的巨大潜力，所以没有杀他，希望给继位的隆庆帝留下一笔巨大的政治遗产。
当然，这里面也有另外一层意思，嘉靖认为像海瑞这样的人他无法驾驭。遗憾的是，不仅嘉靖无法驾驭，其后的隆庆、万历用着同样不顺手，但这样一位至刚至正的人，是无论如何也没有勇气将他杀掉的。因此，只能搁置不用。
海瑞于隆庆四年（1570年），在徐阶的运作下，吏科给事中戴凤翔弹劾海瑞“鱼肉御官，威逼退田”，海瑞因此被迫辞职回乡，在他提出的辞职奏疏中有一句著名的话：“举朝之人，皆妇人也。”
两年后，万历登基，张居正出任首辅，张居正自认为海瑞轻率，拒绝启用，使海瑞赋闲在家闲居十六年之久。一直到万历十三年他才被起用擢升为南京吏部右侍郎兼都察院右佥都御史，而当时的海瑞已经是73岁的老人了。
海瑞一上任，看到官场的腐败，提出要整顿吏治，革除社会积弊为首务，并指出除了采用重典别无他途。万历见到奏疏后，颇为赞赏，为了发挥他的才能，与次年提升海瑞为南京右都御史。海瑞的复出，对于当时的南京地区，犹如在一潭死水中投进一块巨石，激起层层浪花。
海瑞复出遭到一些人的嫉恨，提学御史房寰劣迹斑斑深怕获罪，于是他采取先发制人的策略，联合给事中钟于淳等人予以支持。他们全盘否认海瑞，说他损君辱国，一言一论无不为士大夫所笑。房寰对海瑞的攻击并没有人更多人响应，万历对房寰的言论也不以为然。但是迫于舆论，还是将此事交给了吏部调查。结果，房寰所列的罪状查无实据，主张海瑞继续留任。对于房寰的诬告却没做任何惩处。
许多年青士子为海瑞抱不平，大胆投入反房寰的斗争，为首者是无锡人顾允成、彭遵古、诸寿贤三位进士，他们赞扬海瑞是当代伟人，永远被人敬仰，对房寰的罪恶予以深刻的揭露和鞭挞。
万历怕士子们闹事，一方面亲自出面对海瑞作出结论，肯定了他的人品官声；另一方面指责年青进士不该多管是非，将顾允成等三人逐回原籍，对房寰重用如初。房寰有恃无恐，攻击顾允成，引起众怒，万历最后不得不把房寰调离南京了事。
房寰时间虽然最终平息了下去，海瑞感慨万千，对朝政之黑既愤怒又失望，他给侄女婿梁云龙的信中说：“年七十有四，非做官时节，况天下又如此纷扰，不趁此告老还乡，还等待何时！”于是，他连续上了七次辞呈，但每次都被万历挡了回去。
年迈的海瑞，由于终日操劳政事又要面对邪恶的攻击，几乎耗尽了精力，终于万历十五年（1587年）十月十四日病逝于南京，
临死前三天，户部送来的柴金费（官员的日常供应）多给了七钱银子，海瑞如数退给户部。海瑞是有名的清官，一生十分清廉简朴。他死后，南京的同僚们替他查点了遗产，一共只有十一两多银子及绸、缎各一匹，另有几件破旧的官袍，便服，外加几双破布靴。
海瑞的丧事是他生前的知己好友都御史王用汲出面料理的，办丧事的钱不够，各御史们分别捐助了费用。十二月初，朝廷谥海瑞“忠介”，赠“太子少保”，赐祭坛。出丧这一天，南京城内的商贾小贩，自动停业歇市，居民农夫三五成群等候路旁为海瑞送行。送葬的人打着白色挂幡，幡上写着“南京都察院右都御史谥忠介赠太子少保海瑞之灵”。
整个南京城沉浸在一片哀乐之中，海瑞的灵柩缓缓启程，送殡的队伍长达一百多里。朝廷派出专使，将海瑞的灵柩送往凉山滨涯山入葬，这个让大明三代皇帝都无法驾驭的清官就这样退出了历史舞台。
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