編譯：慧語
鹽酸安羅替尼由我國正大天晴藥業集團股份有限公司自主研發的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，於2015年獲美國FDA授予治療卵巢癌的孤兒藥資格認定，並在近期獲得CFDA批准用於晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者的三線治療。作為其上市關鍵依據的III期臨床研究ALTER 0303結果相繼在2017ASCO、WCLC、CSCO發佈，並引發國際同行的高度認可和熱烈關注。ALTER 0303研究不同組織類型的亞組分析結果將在今年ASCO上再次亮相，【腫瘤資訊】和您一起聆聽安羅替尼發出的中國好聲音。
鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR（血管內皮細胞生長因子受體）、PDGFR（血小板衍生生長因子受體）、FGFR（纖維母細胞生長因子受體）、c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。該藥是正大天晴藥業集團自主研發的抗腫瘤1.1類新藥，從2007年開始申請化合物專利至今，已跨越10年曆程。安羅替尼在晚期NSCLC患者中已經完成了III期臨床研究ALTER0303研究，取得非常好的研究結果，並在近期獲得CFDA批准用於晚期NSCLC患者的三線治療，掀開晚期非小細胞肺癌治療新篇章。ALTER0303研究不同組織學類型的亞組分析結果也將再次在本屆ASCO大會上亮相。
ALTER0303研究背景
隨著靶向EGFR（表皮生長因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激酶）等靶向藥物的誕生，NSCLC的一線和二線治療發生了翻天覆地的變化，生存顯著改善，治療策略日臻規範和完美，由此帶來的是對三線治療的需求越來越大。ALTER 0303研究是一項全國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在評價鹽酸安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性。該研究的主要終點為OS（總生存期）。
2017年ASCO——安羅替尼達到PFS（無進展生存期）和OS雙重獲益！
在2017年的ASCO大會上，ALTER 0303的研究結果隆重公佈，並引發了廣泛關注。ALTER 0303研究納入了437例既往至少接受過兩次全身化療的晚期NSCLC患者，患者隨機接受鹽酸安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進展或不可耐受的毒性。結果顯示，ALTER 0303達到了主要終點，鹽酸安羅替尼組的OS顯著長於對照組（9.6個月 vs. 6.3個月，p=0.0018）（圖1），並且在PFS（5.4個月 vs. 1.4個月，p<0.0001）（圖2）、客觀緩解率（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和疾病控制率等次要終點上也均顯著優於對照組（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。此外，鹽酸安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發生率與對照組相似。
圖1 鹽酸安羅替尼與安慰劑組的OS曲線
圖2 鹽酸安羅替尼與安慰劑組的PFS曲線
2017年WCLC——不同EGFR突變狀態亞組，安羅替尼均顯示顯著OS和PFS獲益
2017年的WCLC會議上，對ALTER 0303研究不同EGFR狀態的亞組分析數據進行了報道，結果顯示無論是EGFR突變陽性還是陰性的患者，安羅替尼均能帶來顯著的OS和PFS獲益。138例EGFR突變陽性的患者中，相比於安慰劑組，安羅替尼可將死亡風險下降41%，HR（風險比）為0.59（95%CI：0.37-0.93，P=0.0227），安羅替尼更可將疾病進展風險下降85%，HR為0.15（95%CI：0.09-0.24，P<0.0001）（圖3-4）;在299例EGFR陰性的患者中，相比於安慰劑組，安羅替尼可將死亡風險下降約27%，HR為0.73（95%CI：0.55-0.97，P=0.0282），安羅替尼更可將疾病進展風險下降71%，HR為0.29（95%CI：0.22-0.39，P<0.0001）（圖3-4）。
圖3 ALTER 0303 EGFR基因突變狀態亞組OS曲線
圖4 ALTER 0303 EGFR基因突變狀態亞組PFS曲線
2017年CSCO——ALTER 0303療效生物標誌物初見端倪
激活的循環內皮細胞（aCECs）是腫瘤血管生成的潛在生物標誌物。2017年CSCO會上，公佈了ALTER 0303研究中安羅替尼治療組患者aCECs與PFS和OS關聯的分析數據。研究者共收集了78例患者的 aCECs，其中49例來自安羅替尼組，兩組的基線特徵無顯著性差異（P﹥0.05）。分析顯示，基線時 aCECs高計數與超過3個的多部位轉移相關（P= 0.0027）。對於49例安羅替尼患者，按照每個時間點aCECs最小計數與基線aCECs計數的比值分為<1 組和≥1組，兩組分別有35例和14例患者，中位隨訪 8.6個月。結果顯示，aCEC最小計數/基線<1的患者的PFS較aCEC最小計數/基線≥1者顯著延長（193天對124天，HR=0.439，P=0.023）（圖5）。其中，兩組在3個月時的進展率分別為20.4%和36.5%，6 個月時的進展率分別為26.7%和52.4%，9個月時的進展率分別為47.3%和84.1%。但在安慰劑組未發現 aCEC最小計數/基線比值與PFS相關。生物標誌物研究初步顯示，安羅替尼起始治療後aCEC計數的降低可能預示較長的PFS。提示生物標誌物的深入研究將為精準應用安羅替尼提供幫助。
圖5 安替羅尼治療患者的 aCEC 最小計數/基線比值與 PFS 的相關性
ALTER 0303研究證實，鹽酸安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來PFS和OS雙重獲益。那麼，對於不同組織學類型的患者，如腺癌或鱗癌患者，鹽酸安羅替尼是否是否能同樣顯示出獲益？讓我們一起關注2018ASCO會議上的結果。
2018ASCO--ALTER 0303研究不同組織類型亞組分析結果（ABS：9080）
背景
ALTER 0303研究（NCT02388919）評估了鹽酸安羅替尼用於既往至少接受過二線治療後進展的IIIB/IV期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，安羅替尼用於晚期NSCLC三線治療可以顯著延長OS和PFS。本次報道安羅替尼用於不同組織學類型患者的療效，包括ACC（腺癌），SCC（鱗癌）等。
方法
研究共入組了437例患者，隨機2:1分配接受安羅替尼（12mg/天，21d一個週期，1-14天用藥）或安慰劑治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。EGFR突變或ALK陽性的患者既往必須接受過靶向治療。主要研究終點為OS，患者的組織學類型為既定的分層因素。
結果
對於ACC患者（n=336），安羅替尼組相比於安慰劑組，PFS和OS顯著延長，最常見的≥3度的治療相關的不良事件（AEs）為高血壓和高甘油三脂血癥。此外，在鱗癌亞組中（n=76），同樣觀察到安羅替尼顯著延長PFS。在鱗癌患者中，高血壓，低鈉血癥和咯血是最常見的AE。患者的療效和安全性數據總結見表1。
表1. 療效和不良事件
結論
在ALTER 0303研究中，無論是腺癌患者還是鱗癌患者，安羅替尼均顯著延長PFS。這一研究結果顯示，安羅替尼用於晚期NSCLC三線治療，不僅可以延長腺癌患者的PFS和OS，還能延長鱗癌患者的PFS。對於這類難治性的晚期NSCLC，無論患者的組織學類型，安羅替尼都是合適的治療選擇。
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