在真核生物中，染色质在细胞核内呈现有规则的层级组织结构。近些年来，随着新技术的出现，对于染色质空间组织结构的研究越来越多，研究者也意识到染色质的组织方式与多种生物过程相关。目前研究染色质三维结构的方法主要有两种，一种是显微成像技术，如荧光标记成像结果发现单条染色体在核中有相对独立的领域（Chromosome Territories， CTs）【1】，而ChromEMT断层扫描电镜成像首次在原位观察了染色质的3D 结构和压缩情况【2】；另一种是基于测序的染色质构象捕获技术，如Hi-C【3】与ChIA-PET技术【4】。
荧光标记成像技术可以观测不同染色质位点或区域的空间分布或形状，电镜成像更是可以以极高的分辨率直接解析某些染色质结构，其优点在于可以对单个细胞进行观测，获得染色质结构的空间分布信息，但其不足之处是通量较低。Hi-C的优点在于高通量，一次实验可以捕获整个基因组范围的染色质相互作用，但因为是基于邻近连接（proximity ligation），对于空间相距较远的相互作用捕获效果较差，这一点可以解释Hi-C的大部分数据都是染色体内部相互作用【5】。而染色体间的相互作用在基因组结构组织以及基因表达的调控上也有着不可忽视的作用，例如染色体之间的互作可以帮助激活白血病癌基因【6】，嗅觉受体（olfactory receptor）基因的增强子通过染色体之间的互作以帮助选择每个细胞表达一种受体基因【7】。因此，需要一种可以有效捕获染色体间互作的技术来研究这类问题。
来自加州理工的Mitch Guttman（曾入选《福布斯》评选的 "30 Under 30: Science and Healthcare" 名单，Eric Lander的得意门生。去年在Science上发表了关于X染色体沉默的新机制，但是被领域的权威人物Jeannie T. Lee质疑，详见神仙打架：LncRNA Xist调节X染色体沉默新机制的发现与争论）课题组最近在近一期的Cell杂志发表了题为“Higher-Order Inter-chromosomal Hubs Shape 3D Genome Organization in the Nucleus”的论文，报道了一种新颖的方法：
Split-pool recognition of interactions by tag extension (SPRITE)【8】，可同时捕获细胞核内全基因组的多位点染色质互作。
SPRITE首先将核内的DNA、RNA和蛋白质交联，分离细胞核后将染色质超声打断，之后使用多轮split-pool步骤使不同的相互作用复合物连接有不同的标签（barcode）组合。测序之后，连接有相同的标签组合的DNA或RNA序列即认为是一个相互作用簇（下图）。因此，SPRITE不只局限于两个位点之间成对的相互作用，而是能检测到同时存在相互作用的多个DNA和RNA分子，得到比Hi-C更加丰富的数据。
SPRITE方法的简要流程图
作者将SPRITE数据与Hi-C数据对比后发现，在染色体领地（chromosome territories）、 A/B compartments、拓扑相关结构域（topologically associated domains, TADs）以及染色体环（loops）四个层次的数据上，两种技术都相互符合很好，证明了SPRITE用于三维基因组研究的可靠性。另外，由于SPRITE不依赖于邻近连接策略，因此在距离较远的染色体间相互作用的捕获上非常有优势。
由于SPRITE可以同时捕获细胞核内全基因组的多位点染色质互作，从而填补了先前成像和测序方法的部分信息空白，得以对核内基因组组织结构有更为全面和深入的认知。首先SPRITE数据发现染色体间的互作可形成两个相对独立的SPRITE相互作用簇，即互作中枢（hub），这在Hi-C中未曾发现。这两个互作中枢有不同的特征：一个基因密集，Pol II转录活跃，富集有活跃染色质修饰；另一个基因稀疏、转录不活跃。将SPRITE扩展到RNA-DNA层面，作者发现活跃的互作中枢在核小斑（nuclear speckles，定位于染色体间，进行mRNA剪接加工的细胞结构）附近，而不活跃的中枢在核仁附近。在对互作中枢之外的基因组区域相对这两个互作中枢的空间倾向性分析后，发现核体（nuclear bodies）约束了核内基因组的三维结构组织，而染色质的这种空间倾向性正是由其结构和功能特性决定的。
相比已有技术，这篇文章的技术创新在于SPRITE方法可以同时捕获更多位点、更远空间距离的染色质互作，从而可以获得基因组更全局的空间互作信息；并且可以扩展为RNA-DNA SPRITE，获得染色质互作区域的更多结构和功能信息。运用这个新技术，为我们提供了更为清晰的基因组在核内的整体组织构架模型。SPRITE获得了所有染色质区域与特定的核体的互作信息，以及同一个核体周围互作的多个染色质区域的信息。这些信息帮助构建了核体附近跨染色体的全基因组组织结构的约束模型（下图）。
总体看来，SPRITE有望成为3D基因组研究的有力手段，尤其是在染色体间相互作用的信息获得上具有突出优势，将助力于研究染色体间互作调控基因表达的相关机理和在疾病中的变化。但SPRITE使用的起始细胞量较多（文中每个样本使用约10^7个细胞），得到的是细胞群体的平均染色体组织方式，不适用于研究细胞异质性较大的问题以及可获得的样本细胞数较少的研究。因此未来SPRITE可进一步降低细胞量，从而研究单细胞染色质结构组织。
值得一提的是，今年年初在预印本上发表的一篇阮一骏团队的multi-ChIA【9】方法，借助微流控技术将细胞核内的单个相互作用复合物分离并加上同一种标签组合，可实现染色质互作复合物单分子水平的检测，其所需的起始细胞量每个样本约5*10^3个，该方法同样非常有应用前景。
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