春山绛地
上周去外地参加免疫治疗相关的学术会议，其中有个著名教授分享的一个案例让我记忆深刻。一个肺癌的男性病人，没有敏感基因突变，经历了一线二线化疗后病情进展，经过检测PD-L1和TMB阳性，于是采用了PD-1抑制剂帕博利珠单抗，治疗后一周，患者面部出现皮疹、溃疡、出血，最后半张脸都溃烂，非常恐怖，后期停药后溃疡都无法愈合。经过一系列检查，明确病人存在自身免疫性疾病，硬皮病，而病人自己都不清楚自己以前有这个病，脸上有个伤疤以为是小时候受伤引起的。这个案例说明什么呢，要告诉大家的是，免疫治疗药物千万不能用于有自身免疫性疾病的人，最好试都不要试。常见的自身免疫性疾病包括红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、系统性硬化症等等。
免疫治疗作为一种新兴的治疗技术和方法，给很多病人带来希望，并延长了生存时间。但这类药物并不是所有病人都可以用，也不是所有用过的都有效。在前期的临床使用过程中，除了不良反应之外，极少数肺癌病人使用免疫治疗后病灶反而长得更快。这种现象有个名词叫疾病超进展，疾病超进展指的是经免疫治疗后肿瘤生长率是治疗前的2倍以上。2011年至2014年有项Ⅰ期临床试验，接受抗PD-1/PD-L1单药治疗连续病例218例，最终纳入分析患者131例，出现疾病超进展的有12例，为9%。分层分析发现疾病超进展与年龄密切相关，65岁以上患者远远超过65岁以下患者。可见，接受抗PD-1/PD-L1极少部分患者会出现肿瘤爆发性进展，老年患者疾病超进展发生率明显增加，可能与免疫背景有关，如T细胞共刺激/共抑制蛋白表达，炎症细胞因子浓度增加。
除了疾病超进展，免疫治疗之后还有种现象叫假性进展。假性进展是发生在免疫治疗初期1%-10%的患者肿瘤病灶出现了先增大后缩小的情况。具体机制还不明确，普遍认为是由于大量T细胞和免疫调控细胞涌入肿瘤细胞造成的病灶区影像增大。通常假性进展出现在免疫治疗的初期，而免疫治疗的起效时间通常为2-4个月，如何准确的分辨免疫治疗是有效，稳定，还是假性进展，超进展至关重要。
任何一种治疗方法都具有两面性，在具有疗效的同时，往往不可避免的出现副作用。免疫治疗通过免疫系统起作用，所以它的副作用较小，像常用的PD-1抗体治疗，尽管有副作用，但是严重的副作用发生率非常低。相对于化疗、放疗，甚至靶向治疗，免疫治疗的副作用非常微小。但微小不是说没有，大概8%-9%的病人会出现较严重的副作用，就像文中开头的那个案例。比较常见的副作用包括
1.消化道不良反应，如腹泻、食欲减退、恶心、呕吐、便秘等。
2.皮肤相关不良反应非常常见，主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、皮肤坏死等，瘙痒发生率高达25%。
3.肝毒性反应，主要表现为患者转氨酶升高、肝炎，并常伴有疲乏、腹水等症状。
4.肺毒性反应主要包括肺炎、咳嗽、呼吸困难、呼吸衰竭等。其中，最常见的肺毒性反应是不同程度的肺炎。
5.肾毒性不良反应主要症状包括肾炎、肾功能不全等。免疫治疗有些副作用甚至是致死性的，比如自身免疫性脑炎、爆发性心肌炎、爆发性自身免疫性肝炎等等。
由于免疫治疗药物调动的是机体的自身免疫，当免疫过强时，同样会对正常细胞产生伤害。有个最近有个著名教授在学术会议上说，除了头发，免疫治疗药物几乎对全身的各个器官都可能出现损害，副作用的出现与否及程度因人而异。所以免疫治疗并不是完美无缺的治疗，在兼顾疗效同时一定要考虑免疫治疗的安全性。
胡洋
能提出这样问题的网友，绝对是一个比较好的专家，绝大多数的病友，甚至一些不是专业于肺癌的医生都，提不出这样的问题。这样的问题提得非常好。我想告诉大家的是：免疫治疗选对的人群，发生快速进展的机会还是比较少的，在6%-7%。
这个病人是否适合免疫治疗？主要是看PD-L1的表达水平，需要做基因检测。我们还可以查肿瘤长得快的一些基因改变，比如说MDM2，MDM4，基因有没有扩增。假如基因有扩增了，你用免疫治疗往往会快速进展。我们可以查什么？前面我讲了驱动基因，有没有EGFR突变、有没有ALK、有没有ROS1。假如有这些基因改变的话，你用免疫治疗比靶向要来得差，应该靶向先行。单用免疫治疗，甚至比化疗的疗效也来得比较差，显然这样的病人不适合免疫治疗首先应用。
除了用免疫治疗我们担心肿瘤长得快和疗效以外，我们还要考虑免疫治疗的安全性。假如这个病人没有肝炎，没有病毒感染，也没有自身免疫性疾病，也没有明显的内分泌功能紊乱。你给病人用免疫治疗，往往问题不是很大。但是在使用免疫治疗过程当中，我们需要对病人的疗效和不良反应进行监测和监控。一旦出现免疫治疗相关的不良反应以后，需要找专家、医生来及时处理。通过治疗处理以后，绝大多数药物相关的不良反应可以得到很好的控制。
总之一句话，免疫治疗是很热门，但是我们需要选择合适的病人来接受免疫治疗，而不是所有的病人都采用免疫治疗，那显然是不正确的。