責編 | 兮
艾滋病毒是通過其表面膜蛋白來感染人體細胞的。這個病毒表面的跨膜蛋白是個三聚體的糖化蛋白，在病毒感染細胞的過程中構像很多，持續變化。以往在分選抗艾滋病毒的廣譜中和抗體時，用來標記抗原特異性B細胞的都是遊離蛋白，那麼原本的病毒跨膜蛋白三聚體在失去胞膜的支撐後，往往只能以單體的形式或者固化三聚體的形式進行純化，這些純化的遊離蛋白不太可能完全重塑病毒表面跨膜蛋白的原本構像。
為了克服這個不足，2020年4月20日，哥倫比亞大學Aaron Diamond艾滋病研究中心伍雪玲課題組在Cell Host & Microbe雜誌上發表文章VSV-Displayed HIV-1 Envelope Identifies Broadly Neutralizing Antibodies Class-Switched to IgG and IgA，首次以VSV（vesicular stomatitis virus，水泡口炎病毒）作為平臺來展示艾滋病毒表面的膜蛋白，並以此來標記抗原特異性B細胞，從兩個病人（代碼分別為M4008和M1214）血樣中總共分選出五個抗艾滋病毒的廣譜中和抗體，其中三個抗體呈現出30-65%的毒株覆蓋率和不錯的作用強度，並在很大程度上反映了病人血漿中的總體中和抗體活性，這些結果表明
用VSV展示的艾滋病毒表面膜蛋白作為B細胞標記物是成功的。
為了進一步分析這三個廣譜中和抗體的B細胞譜系，課題組做了這兩個病人B細胞受體（B cell receptor, BCR）的高通量測序。測序結果與這三個廣譜中和IgG抗體序列做對比，不僅發現了它們在IgG同類型中的同克隆源變異體，而且對於其中的兩個抗體，M4008_N1和M1214_N1，還發現了IgA的同克隆源變異體！這真是意外的發現！至此為止，以往分離的抗艾滋病毒中和抗體都是IgG類型的，而這次是第一次發現IgA類型的抗艾滋病毒廣譜中和抗體，而且是與眾不同的轉換成了IgG和IgA的廣譜中和抗體！眾所周知，也正如教科書所教的，抗體類型轉換都是從初始IgM 類型的B細胞轉換成IgG或者IgA 類型的B 細胞。雖然有人在體外B細胞培養中或者BCR高通量測序中發現有IgG進一步轉換成IgA的現象，但這種現象從未在已知功能的人源抗體中得到闡述。這個現象首次在兩個病人的兩個抗艾滋病毒廣譜中和抗體中得到證實和明確闡述，意義重大，是對目前免疫學教科書的有益補充！
最後，課題組對這兩個廣譜中和抗體在病毒表面膜蛋白上的表位識別進行了分析，發現兩者識別的都是新表位。M4008_N1識別的是免疫原性很強的V3頂部，而以往識別這個表位的抗體都不能有效中和艾滋病毒，所以M4008_N1識別這個表位的方式和角度一定有其獨特之處。第二個抗體M1214_N1識別的則是一個從V2至V5的狹長的全新表位，因此被命名為”V2V5走廊表位”。這個抗體結合的部位是通過冷凍電鏡技術取得的結構進行分析和闡述，所以十分明確、清晰。這些新表位的定義也為艾滋病毒疫苗的設計提供了新的靶位。
這篇文章的發現引人入勝。首先，課題組以VSV作為平臺來展示艾滋病毒表面膜蛋白並以此來標記B細胞取得成功，克服了一個分選艾滋病毒廣譜中和抗體的技術難題。其次，課題組意外發現分選出來的兩個廣譜中和抗體的類型已經轉換為IgG和IgA，而且是通過極不尋常的從IgG進一步轉換成IgA的機制。最後，這兩個中和抗體識別的病毒表位都是新的。
那麼問題來了，是這些新表位識別決定了這兩個抗體從IgG進一步轉換成IgA的命運，還是新表位識別僅僅只是巧合? IgG進一步轉換成IgA的現象有多常見？僅僅是在艾滋病毒慢性感染者體內發生，還是在病毒急性感染期也會發生？別的病毒感染，包括現在全球大流行的新型冠狀病毒感染，會不會引起IgG進一步轉換成IgA呢？這些問題就要留待以後的抗體研究中去尋求答案了……
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.024
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