今恩施土家族苗族自治bai州所屬地域，春秋時屬du巴國；戰zhi國屬楚國的巫郡；秦朝屬黔中郡（治所在今dao湖南常德）；漢代北部屬南郡（治所在今荊州），南部的來鳳、宣恩以及咸豐的南部屬武陵郡（治所在今湖南沅陵）。
三國先屬蜀，後屬吳建平郡、武陵郡；兩晉與南北朝宋、齊屬建平郡（治所在今重慶巫山）。南北朝北周建德二年（公元573年），今恩施地區的土著人向鄒兄弟歸附朝廷，因此設施州，今恩施地區始有“施”字之名。
以後各個時代，施州曾改過庸州、清江郡等，但絕大多數時間為施州，直至明朝改施州衛，清朝改施南府。
清朝設施南府，其名來源於元代始設的施南土司。
元朝以前，中原朝廷對今恩施地區的統治主要為羈縻制度，即“以土官治土民”，封贈少數民族地區首領官爵以統治本族人民的辦法，歷史上稱之為“羈縻府州、羈縻衛所”制度。
宋代，施州改屬四川省夔州路（治所在今四川奉節），在今恩施南部設立了一些羈縻州縣。如定州（鶴峰縣南部並跨入湖南境內）、富州（今來鳳一帶）、順州（宣恩沙道溝一帶）、保順州（宣恩縣李家河一帶）、高州（宣恩縣高羅一帶）、懿州（咸豐縣境）、龍渠縣（利川市忠路一帶）。
元代統治中國後，鑑於宋代的羈縻制度是一種鬆散的統治，每到王朝衰微時，不聽其控制，為了進一步加強對少數民族地區的控制，乃改宋代的羈縻制度為土司制度。土司制度對土司的建制、職銜、職責、升降、進貢、徵調等，都做了規定。
其時在今恩施境內共設10多個土司：施南宣慰司（改土歸流時治所在今宣恩縣城，早期治所地有爭議）、湖南鎮邊宣慰司（即以後的忠峒土司，治所在今宣恩沙道溝一帶）、湖南鎮邊毛嶺峒宣慰司（即以後的鎮南土司，治所在今宣恩沙道溝、李家河一帶）、散毛誓崖軍民宣撫司（今來鳳境內）。
師壁宣撫司（今來鳳境內）、高羅宣撫司（今宣恩境內）、安定宣撫司（轄今鶴峰、桑植、慈利三縣毗鄰地區）、懷德宣撫司（遺址待考）、忠孝軍民安撫司（今利川元堡一帶）。
盤順安撫司（來鳳卯洞土司的前身）、龍潭安撫司（今咸豐龍潭一帶）、木冊安撫司（今宣恩板栗園）。施南土司是級別最高的三個宣慰司（從三品）之一，其名稱源於其治所在施州之南。
清朝建立，初期仍襲明制，今恩施地區的行政名稱仍為施州衛。雍正六年（1728年）撤施州衛改施縣，次年改恩施縣，取皇帝恩澤施地之義。
1735年設立施南府，恩施縣為附郭首縣，即施南府署所在地。中華民國成立，廢施南府，所屬6縣直屬省府。以後在今恩施地區先後設荊南道、荊宜道、荊鶴道、施鶴道，仍為6縣之治。民國十五年（1926年），將宜昌府屬鶴峰州改縣劃入，為7縣之治。
民國十六年（1927年）廢道改設鄂西行政區，始有“鄂西”行政區域名。民國二十一年（1932年）改為湖北省第十行政區，其時將宜昌府屬巴東縣劃入，為8縣之治。以後又改為鄂西第七行政督察區。這一階段，恩施縣均為附郭首縣，未以其為府、道、行政區機構名稱。
