重症患者中抗菌藥物的使用：八個劑量問題你需要知道
來源：丁香園
ICU 的患者尤其與感染相關，收入 ICU 的部分原因是因為感染，部分原因是由於重症相關的免疫抑制，大部分的原因是由於各種侵入性設備的使用。正確和適當的使用抗菌藥物是必要的，但是會因為病原學延遲確認、病情嚴重程度、藥物的藥效藥代動力學（PK/PD）、耐藥菌的檢出率等原因而變得複雜。
近期，重症達人 Jean-Louis Vincent 在 Critical Care 上發表綜述，總結了重症患者中合理使用抗菌藥物的一些注意事項和新的進展。
診斷
重症患者感染診斷的明確、致病微生物的明確、抗菌藥物的敏感性是一項挑戰，儘早地適宜抗菌藥物治療可以改善預後，因此，準確快速的診斷是非常重要的。典型臨床表現，如發熱、血白細胞的升高是非特異的，在重症人群的多種其他條件下也會出現。相類似的，儘管許多生物標誌物如 C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）表明可以幫助和排除感染，但是對於感染都不是特異的，可以被其他條件所影響。感染的診斷很大程度上仍然基於細菌培養為基礎的技術，它需要幾天的時間才能獲得陽性的結果；而且，已經給予抗菌藥物治療的患者，培養可能是陰性的。
為了解決這些問題，更多的快速微生物診斷技術發展出來，包括聚合酶鏈反應（PCR）、合併或不合並電噴霧離子化的質譜。這些技術可以縮短針對性治療的時間、縮短住院時間、減少住院花費，在不久的將來可能會得到更廣泛地應用。
抗菌藥物治療
1. 經驗治療
被廣泛接受的觀點認為，一旦感染明確，應儘可能給予抗菌藥物治療，但是缺乏隨機的數據和倫理學依據，而且大部分數據來自於觀察性研究。
目前對於重症患者經驗治療的獲益仍然存在聯合治療還是單藥治療的爭議。聯合治療有有利和不利的因素。有利的因素有：體外的聯合可以提高殺菌能力，例如粘菌素和糖肽類聯合（萬古黴素或替考拉寧）表現出對於多重耐藥（MDR）革蘭陰性桿菌，特別是鮑曼不動桿菌體外具有協同。然而臨床研究沒有證明對於預後有效，這對於聯合治療相比於單藥治療的重要性而言是一個疑問。另一方面的有利因素是可以提供更廣泛的抗菌譜。
聯合治療一個比較重要的潛在不利因素是增加了藥物的毒性，特別是氨基糖苷類。增加耐藥菌或真菌「超級感染」的風險是另一個潛在的不利因素。此外，還增加了治療費用。如果縮短住院時間和改善患者預後可以作為補償的話，那麼花費的增加是可以接受的。
多項研究比對了不同的抗菌藥物單藥或者聯合治療策略，但是重要的是，這些策略的人群不同，很難評估其結果。此外，病情嚴重程度對比較兩種策略具有重要意義。而且，單藥還是聯合與選擇的藥物對病原生物的活性有關，但是在這些研究中很少評估。
在目前的指南中，聯合治療建議用於伴隨中性粒細胞減少的膿毒症、MDR 導致的感染、嚴重呼吸系統感染、膿毒症休克。一般來說，究竟聯合還是單藥取決於患者個體狀況，例如致病微生物、合併的其他疾病、當地的微生物和耐藥特點。
2. 升 - 降階梯
抗菌藥物的經驗治療基於以下兩種因素：（1）判斷可能藥物具有「正常的敏感性」並且在病原學明確後可能需要使用二線藥物升階梯。（2）基於當地微生物學特點和臨床表現判斷，感染的微生物可能為 MDR，可能在病原學和藥物敏感性明確後升階梯。在 ICU 為了確保可能的致病菌都在初始得到覆蓋，常常是基於第二種原因。實際上通常只有 30% 的抗菌藥物用於明確治療。在許多 ICU，50% 以上的分離菌對至少一種抗菌藥物耐藥，經驗性治療在這些地方會廣譜聯合使用來確保覆蓋可能的病原。一旦敏感性明確，應根據抗菌譜降階梯，儘管 Vincent 在 Critical Care 上發表的研究表明實際上僅僅
<50% 的病例中降階梯是可行的。該研究中對於重症患者不同組別間預後的影響是有衝突的。一項納入 493 項研究的系統綜述表明，沒有有效證據證明降階梯對於成人膿毒症患者是有效和安全的。然而，在「抗菌藥物管理」計劃的背景下，降階梯應當鼓勵，只要有可能就需要優化抗菌藥物的使用。
3. 停藥時機
延長抗菌藥物的療程與 MDR 病原的篩選和擴散、毒性風險增加、更高的花費相關，但是療程過短可以導致細菌根除失敗和復發。目前的指南建議 7～10 的療程，除非有預後的不良因素（例如，初始治療失敗、感染灶未引流）。金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌的感染應長療程以避免治療失敗、早期復發或轉移性併發症。除軍團菌外的社區獲得性肺炎（CAP）對於有效果的患者治療不應超過 8 天，侵襲性腹腔感染的患者處理得當的話不應超過 7 天，甚至當感染灶控制後可採用 4 天的療程。判斷抗菌藥物的療程需要根據患者個體化（比如疾病的嚴重程度、臨床應答）、感染類型（如原發灶的控制，例如骨感染等深部感染、MDR 病原）和診斷工具的使用（如臨床 / 實驗室評分、生物標誌物）。當感染源頭得到控制，大部分 ICU 的患者 8 天療程是足夠的。
生物標誌物有助於確定何時停用抗菌藥物。PCT 是一個 116 個氨基酸的多肽，與炎症反應和疾病嚴重程度相關，在感染和膿毒症期間會升高。然後，在一些非膿毒症條件下或者已經由微生物證實的細菌感染髮生時 PCT 仍為低水平，特別在感染過程是侷限性的時候。然而，PCT 在感染控制後下降很快，因此在疾病過程中 PCT 代謝情況可用於決定停藥時機。目前仍沒有判斷停藥時機的 PCT 折點。在病情穩定的病人中，<0.5 ng/mL 或對比初始值降低>80% 可作為停藥的閾值。
劑量問題
1. 藥效 / 藥代動力學
重症患者多種 PK 影響因素會改變，會嚴重影響抗菌藥物劑量達標。
2. 靶位滲透
因為多數感染髮生在組織間隙，而實際上藥物濃度測定的是血漿濃度，通常僅僅作為感染部位真實濃度的反應，可能會過度或不足評估真實的間隙組織液中的濃度。重症患者微循環障礙會妨礙靶位的滲透。
3. 清除率
許多因素會影響親水性藥物的腎清除率。低蛋白血癥患者可以增加高蛋白結合率藥物的清除。高排低阻的膿毒症患者中，腎清除率可能會由於腎灌注量的增加而增加，甚至達到正常值三倍，儘管病人對抗菌藥物敏感仍會導致治療失敗。
4. 分佈容積（Vd）
多種因素可增加血管外滲透，增加親水性藥物的 Vd。包括與 Vd 相關的液體復甦、疾病進展導致的生理紊亂。
近期，對於抗菌藥物 PK 瞭解的發展主要是基於親水性藥物。親水性藥物（如β內酰胺、氨基糖苷、糖肽類、脂肽類）組織分佈受限於胞外空間，清除主要通過腎臟機制。相對的，親脂性藥物（如氟喹諾酮、甘氨酰環素、大環內酯、林可酰胺、甲硝唑、鏈陽黴素、四環素類）組織分佈一般包括胞外的滲透和肝清除。這些因素在膿毒症患者中是非常重要的，親水性需要增加負荷劑量以確保儘早達到足夠的治療濃度。對於親脂性的藥物，增加負荷濃度是不需要的，劑量調整通常僅限於嚴重肝衰的時候。
抗菌藥物對於細菌的殺菌特點分為時間依賴性和濃度依賴性。時間依賴性藥物，如β內酰胺和糖肽類，殺菌效力在藥物濃度維持在 MIC 以上時最高；相應地，濃度依賴性藥物，如氨基糖苷、氟喹諾酮，殺菌效力在峰濃度超過 MIC 數倍（8～10）時最高。
在一項前瞻性的多國時點患病率研究中，361 例患者中 248 例進行了感染的治療，16% 沒有達到遊離藥物濃度超過 MIC，在這些患者中 32% 可能預後不佳。這些數據提示了一個重要的問題，在重症患者中應改變傳統的「一個劑量適合所有人」的策略，應根據患者個體的生理情況採用個體化的劑量。另一個重要的方面，是這些變化是不可預測的，測量藥物的濃度可以提高劑量的達標率。
5. β內酰胺的劑量
β內酰胺是時間依賴性抗菌藥物。一些研究表明在膿毒症患者和非重症患者都用標準劑量是不適宜的，特別是針對一些難治的菌株，比如銅綠假單胞菌。為了提高治療目標，β內酰胺可以提高劑量、增加給藥頻次、增加或持續輸注。在這些觀點中，持續輸注通常用於重症患者，並且一再重複表明和標準間斷策略谷濃度相比，可以達到更高的穩態濃度，儘管對於預後的獲益還沒有明確證實。
有意思的是，對於難治菌株，即便持續輸注濃度仍然會低於 MIC，特別是高腎臟消除的藥物在高肌酐清除率的患者中使用時。重要的是，β內酰胺的神經毒性和藥物濃度與臨床神經功能惡化相關。因此，確保濃度在治療範圍是非常重要的。
6. 氨基糖苷類的劑量
氨基糖苷類峰濃度需要達到菌株 MIC 的 8～10 倍，而谷濃度需要低（高濃度與毒性相關）。由於 Vd 和腎清除的改變，氨基糖苷在膿毒症患者中，PK 會發生變化導致峰濃度不足，特別是在膿毒症休克的患者中。
氨基糖苷的劑量應重新審視。例如，阿米卡星的建議負荷劑量為 15～20 mg/kg，但是即便是該劑量在一些患者中仍不夠高。在一個 80 例患者的多中心研究中，阿米卡星 25 mg/kg 僅僅 70% 的患者峰濃度適當，相似的結果在一個 146 例患者的觀察試驗中也可以發現，高液體平衡而濃度達標率低，這強調了氨基糖苷 Vd 的變化。重要的是，在兩個試驗中，達到中毒谷濃度很少見到。
當治療氨基糖苷類中介的 MDR 病原菌時，需要達到相當高的峰濃度，採用極高濃度的氨基糖苷高流速（50 ml/kg/min）持續靜脈 - 靜脈血液濾過有助於達到適宜的峰濃度同時最大程度降低毒性，更重要的是，可以每日給藥，以便增加該藥物的暴露提高殺菌效果。
7. 肥胖患者的劑量
肥胖患者具有不同的蛋白、以水為基礎的組織（例如肌肉）、以脂質為基礎的組織（例如脂肪）分佈。這些患者有更高的血容量、心輸出量，並且周圍組織灌注量少。這些因素可以導致 Vd 和藥物清除率的不同，需要不同的劑量來達到與非肥胖患者相同的濃度。
一般來說對於抗菌藥物，最重要的代謝途徑是腎臟，準確的腎小球濾過率或肌酐清除率可以有效的預測藥物在肥胖患者中的清除。許多方程，比如 Cockroft-Gault 和 MDRD（Modified Diet in Renal Disease equations）方程在極端體重情況下不太適用，而一些不常用的方程，例如 Salazar- Corcoran 方程可用於尿液收集無法實施時作為替代。
對於氨基糖苷，校正體重（adjusted body weight，ABW）被認為是 Vd 最佳的預測指標，而清除率與半衰期類似是多變的。對於糖肽類，總體重（total body weight，TBW）是最準確的 Vd 和清除率預測指標。對於β內酰胺，缺乏共識，但是使用瘦體重（lean body weight，LBW）描述 Vd，使用肌酐清除率描述藥物清除是貌似合理的指標。對於喹諾酮，資料尚不清楚，但是 LBW 對於左氧氟沙星似乎是比較合適的描述 Vd 的指標，而 LBW 或 TBW 似乎更適用於環丙沙星。對於利奈唑胺，沒有有效的資料提供強烈建議來調整肥胖患者的劑量，儘管 PK 的不同認為是可能存在的。對於達託黴素，TBW 與 Vd 和藥物清除率改變相關。
8. 體外治療期間的劑量
腎臟替代治療（RRT）可以通過擴散（血液透析）、對流（血液濾過）或兩者組合（血液透析濾過）。可以分為連續（CRRT）或間歇式。有許多關於 CRRT 期間抗菌藥物劑量調整的文章，但是很少有接受間歇式 RRT 的重症患者的研究。間歇式 RRT 的特別問題是藥物的清除在 24 h 內是不一致的。這種不一致對於時間依賴性抗菌藥物是一個很大的問題，可以導致高清除率的藥物劑量不調整的話，在一天內藥物劑量會非常低或非常高，導致治療失敗和毒性反應。
親水性的藥物通常經腎清除，常可以被透析清除。大分子（>1000 Da），例如萬古黴素，很難被透析清除，儘管高通量過濾器可以增加這些藥物的清除。小分子，例如β內酰胺和氨基糖苷類，很大程度上可以被血液透析清除，儘管通常低於正常的腎功能。蛋白結合是影響高蛋白結合率藥物清除的重要原因，例如替考拉寧、苯唑西林、頭孢曲松，蛋白結合的部分不能被清除。最後，具有較大 Vd 的藥物，通常較少分佈在血管腔內，較少會被清除。例如，喹諾酮類相對來說 Vd 大於β內酰胺和氨基糖苷類。
重症血液透析患者的臨床 PK 和劑量數據缺失，有價值的資料可以從體外 RRT 模型獲得。試驗表明，透析流量是影響血液透析藥物清除的因素。需要更多的資料來改善血液透析的劑量作為次優的策略來達到重症 CRRT 患者的目標濃度，對於間歇性 RRT，也是如此。
在體外膜式氧合（ECMO）治療期間常要求使用抗菌藥物，然而，很少有資料談到 ECMO 期間的抗菌藥物使用。ECMO 主要的挑戰是增加了 Vd，並且降低了藥物清除，儘管這種改變仍未明確。在 ECMO 期間由於循環本身（相關藥物被固定）和 / 或與系統性炎症反應（血管擴張和毛細血管滲漏）相關，會進一步改變藥物的濃度。
美羅培南、哌拉西林、萬古黴素的 Vd 和清除在接受 ECMO 成人患者和對照組中相似，表明 ECMO 可能不會顯著影響抗菌藥物 PK。
在該綜述中，還用較大篇幅介紹了 VAP 這種特殊狀況的抗菌藥物使用，以及在研究各期臨床試驗中的新的抗菌藥物，以及非抗菌藥物的輔助治療。限於本文篇幅，不再編譯。有興趣的讀者可以查閱原文。
