近日，《新英格蘭醫學雜誌》發表了意大利GIMEMA協作組Robin Foà教授團隊領銜進行的一項多中心2期臨床研究。第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）和免疫療法blinatumomab，在治療費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）成人患者時顯示出卓越的療效和安全性。作為一線治療，在中位隨訪期達到18個月時，患者的總生存率和無疾病生存率高達95%和88%。
《新英格蘭醫學雜誌》同日發表社論，指出這一“無化療”的組合療法有望為治療急性淋巴細胞白血病開啟一個新時代。
急性淋巴細胞白血病患者的未滿足醫療需求
急性淋巴細胞白血病是兒童中最常見的白血病。長久以來，由多種化療藥物構成的化療組合是首選的一線療法。這種強力化療手段雖然能夠在ALL患者中帶來長期治癒，但是化療的毒副作用導致這一療法在年長的患者中效果顯著下降。因此，尋找一種毒性更小的治療方法非常重要。
而費城染色體陽性ALL患者是ALL患者中預後最為不良的亞型，這些患者攜帶BCR-ABL融合基因，它產生的異常蛋白能夠幫助白血病細胞的增殖。隨著能夠抑制ABL活性的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，這類患者的預後也得到了很大程度的改善。這項臨床試驗中使用的dasatinib是一款能夠抑制ABL活性的第二代TKI。在以前的臨床試驗中，它與低劑量化療聯用，一線治療年長Ph+ ALL患者時達到97%的完全血液學緩解率。然而，超過半數患者的疾病會復發，復發的主要原因是殘餘的癌細胞中出現耐藥性基因突變。如何防止進入緩解期患者的疾病再度復發，進一步延長他們的生命，是研發人員需要解決的課題。
在這項試驗中，研究人員使用了免疫療法blinatumomab作為鞏固療法。Blinatumomab是由安進（Amgen）公司開發的雙特異性抗體，它的一端與B細胞表面的CD19抗體結合，另一端與T細胞表面的CD3受體結合，通過將T細胞募集到白血病細胞附近並激活T細胞，達到殺傷白血病細胞的作用。
試驗流程和結果
這項單臂2期臨床試驗總共註冊了63名成年Ph+ ALL患者，他們的中位年齡為54歲（24-82歲）。患者首先接受dasatinib的誘導治療（induction therapy），在誘導治療結束後接受blinatumomab作為鞏固療法。試驗的主要終點為接受兩個治療週期的blinatumomab鞏固治療之後，患者骨髓中的持續分子生物學應答（molecular response）。在患者達到完全血液學緩解之後，他們體內仍然可能存在少量的癌細胞。通過靈敏的分子生物學檢測手段，研究人員可以發現患者體內的微小殘留病變（MRD）。分子生物學應答包括MRD陰性，和MRD陽性但是在可量化的區域之外。
試驗結果顯示，在完成dasatinib的誘導治療之後，98%（62/63）的患者達到完全血液學緩解，29%（17/59）的患者獲得分子生物學應答。
1名患者在獲得完全血液學緩解後退出臨床試驗，剩餘的61名患者中，58名接受了一個週期的blinatumomab治療，56名接受了兩個週期的blinatumomab治療。在第二個治療週期結束時，60%的患者獲得分子生物學應答。研究人員指出，總體來看，獲得分子生物學應答的患者比例隨著blinatumomab治療週期的增多而增加，在第三個週期後達到70%，第四個週期後達到81%，第五個週期後達到72%。
▲患者的總生存率（A），無疾病生存率（B）和累積疾病複發率（C）數據（圖片來源：參考資料[2]）
在中位隨訪時間達到18個月（1-25個月）時，患者的總生存率（OS）為95%，無疾病生存率（DFS）為88%。患者的累積疾病複發率為8% ，其中包括一名嚴重違反試驗方案的患者和一名在獲得完全血液學緩解後退出臨床試驗的患者。
15名患者體內的微小殘餘病變在誘導治療階段有增多的跡象，對他們的ABL1基因突變分析顯示，其中7位出現耐藥性ABL1基因突變，在接受blinatumomab治療後，這些患者的耐藥性基因突變都被清除。
一些討論
同期在《新英格蘭醫學雜誌》發表的社論指出，這一“無化療”誘導和鞏固治療方案能夠達到很高的生存率和無疾病生存率，可能有以下幾個原因：
- 誘導治療階段的死亡人數很少，只有1名患者在這一階段死亡。
- 這一組合療法能夠達到很高的分子生物學應答率（意味著患者體內的MRD更少或無法檢測到）。
- Blinatumomab鞏固治療能夠清除產生耐藥性ABL1基因突變的MRD細胞。
同樣重要的是，這些療效結果都在良好的安全性情況下獲得，試驗中總計紀錄到21個3級以上不良事件。
社論的作者表示，這一研究的積極結果開闢了諸多可能性。這一“無化療”治療策略能否推廣到其它類型的ALL患者中，例如Ph陰性ALL和T細胞ALL患者？如果這一試驗結果在未來隨訪時間更長、患者人數更多的大型臨床試驗中得到驗證，無化療誘導療法也可以被用於治療青少年，最終造福兒童ALL患者。
注：本文旨在介紹醫藥健康研究，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考資料：
[1] Hoelzer. (2020). Chemotherapy-free Treatment — A New Era in Acute Lymphoblastic Leukemia? NEJM, DOI: 10.1056/NEJMe2027937.
[2] Foà et al, (2020). Dasatinib–Blinatumomab for Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2016272.
