来源：说癌论道
美国当地时间2020年2月13-15日，一年一届的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）如期在旧金山拉开帷幕。在本次会议中，Elena Castro教授在她的现场报告中介绍了基因检测和基因组测序在前列腺癌临床诊疗中的作用。本文整理了Elena Castro教授报告重点内容如下。
前列腺癌DDR基因突变
癌症基因组测序研究发现大多数转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）肿瘤都具有可干预的变异（actionable alterations），其中约25％的肿瘤在DNA损伤修复（DDR）基因中存在致病突变。前列腺癌患者中相当一部分是胚系DDR致病突变的携带者：mCRPC中为12％，局部前列腺癌中为5％，而普通人群中为3％。前列腺癌中突变频率最高的DDR基因是BRCA2。因此，NCCN指南建议考虑对有淋巴结转移（N1）或转移性（M1）的前列腺癌患者进行DDR基因突变检测。
图1,2 前列腺癌DDR基因突变情况
DDR基因预测PARP抑制剂的疗效
胚系和体系DDR突变可以预测肿瘤对PARP抑制剂的反应。目前有四项研究评估了DDR突变对PARP抑制剂的反应，它们分别是PROFOUND，TRITON2，TALAPRO-1和GALAHAD。
图3 DDR突变对PARP抑制剂的反应评估
PROFOUND是发布在ESMO 2019的一项对比olaparib和医生选择的随机III期试验，该研究显示了ATM，BRCA1和BRCA2突变的患者服用olaparib后影像学无进展生存率显著提高。对DDR突变基因逐个进行对比分析显示，BRCA2，RAD51B，RAD54L突变对olaparib的反应好于ATM和BRCA1。
图4 DDR突变对olaparib的反应
TRITON2(rucaparib)和GALAHAD(niraparib)的初步结果显示，BRCA2突变的患者具有更高的客观应答率（~40％）和PSA应答率（~50％）。此外，更欣喜的是，这种药物应答可以持续长达两年，并且与突变是体细胞突变还是胚系突变，是单等位基因突变还是双等位基因突变无关。相反的，这两项研究中非BRCA2突变患者的客观缓解率（10-15％）和PSA缓解率（3-10％）较差。另外，TRITON2，TOPARP-B和PROFOUND研究一致表明，ATM突变患者的客观缓解率（~9％）和PSA缓解率（3-5％）较低。
图5 TRITON2(rucaparib)和GALAHAD(niraparib)的初步结果
MMR, MSI-H和免疫治疗
在结直肠癌等其他实体瘤中，携带错配修复（MMR）基因突变和微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者对免疫检查点抑制剂有良好的反应。来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Wassim Abida教授的最新数据表明带有MMR基因突变和或MSI-H的mCRPC患者对免疫检查点抑制剂也有不错的临床反应。
图6 Wassim Abida教授的最新研究数据
如何进行DDR基因检测
ASCO-GU会议上，Elena Castro教授还讨论了如何进行DDR基因检测：选择原发性还是转移性活检？组织还是循环肿瘤DNA（ctDNA）？检测胚系还是体细胞突变？
最新的数据表明，DDR的截短突变往往发生在前列腺癌肿瘤发生的早期。由于原发性肿瘤样本通常比转移性肿瘤穿刺活检更容易进行分子检测，因此Castro教授建议对原发性前列腺组织进行分子检测。
图7 选择原发性还是转移性活检？
鉴于肿瘤组织较高检测失败率（在PRODUND和TRITON2试验中为30％），ctDNA被认为是检测DDR基因突变很有前景的非侵入性方法。 ctDNA已被证明与肿瘤组织具有高度一致性，但是值得注意的是，当ctDNA比例小于30％时，拷贝数突变的检测准确性就会很差。
图8 PRODUND和TRITON2试验
最后，Elena Castro教授讨论了胚系与体细胞检测的优缺点。
胚系检测的优点是价格便宜且样本易于获得，但是患者也会错失10-15％体细胞发生的DDR突变，他们本可以接受PARP抑制剂治疗。如果检测出胚系DDR突变，患者的家庭成员应该进行遗传咨询和检测，评估提示与DDR相关的其他癌症的风险。体细胞检测可以检测到大多数DDR突变，但费用昂贵，而且可能会遗漏胚系突变。
图3 胚系与体细胞检测
综上所述，前列腺癌中存在高频DDR基因突变，尤其是BRCA2基因；进行DDR基因的胚系和体系突变检测，可指导患者用药及评估提示与DDR相关的其他癌症的风险。
