來源：說癌論道
美國當地時間2020年2月13-15日，一年一屆的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO-GU）如期在舊金山拉開帷幕。在本次會議中，Elena Castro教授在她的現場報告中介紹了基因檢測和基因組測序在前列腺癌臨床診療中的作用。本文整理了Elena Castro教授報告重點內容如下。
前列腺癌DDR基因突變
癌症基因組測序研究發現大多數轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）腫瘤都具有可干預的變異（actionable alterations），其中約25％的腫瘤在DNA損傷修復（DDR）基因中存在致病突變。前列腺癌患者中相當一部分是胚系DDR致病突變的攜帶者：mCRPC中為12％，局部前列腺癌中為5％，而普通人群中為3％。前列腺癌中突變頻率最高的DDR基因是BRCA2。因此，NCCN指南建議考慮對有淋巴結轉移（N1）或轉移性（M1）的前列腺癌患者進行DDR基因突變檢測。
圖1,2 前列腺癌DDR基因突變情況
DDR基因預測PARP抑制劑的療效
胚系和體系DDR突變可以預測腫瘤對PARP抑制劑的反應。目前有四項研究評估了DDR突變對PARP抑制劑的反應，它們分別是PROFOUND，TRITON2，TALAPRO-1和GALAHAD。
圖3 DDR突變對PARP抑制劑的反應評估
PROFOUND是發佈在ESMO 2019的一項對比olaparib和醫生選擇的隨機III期試驗，該研究顯示了ATM，BRCA1和BRCA2突變的患者服用olaparib後影像學無進展生存率顯著提高。對DDR突變基因逐個進行對比分析顯示，BRCA2，RAD51B，RAD54L突變對olaparib的反應好於ATM和BRCA1。
圖4 DDR突變對olaparib的反應
TRITON2(rucaparib)和GALAHAD(niraparib)的初步結果顯示，BRCA2突變的患者具有更高的客觀應答率（~40％）和PSA應答率（~50％）。此外，更欣喜的是，這種藥物應答可以持續長達兩年，並且與突變是體細胞突變還是胚系突變，是單等位基因突變還是雙等位基因突變無關。相反的，這兩項研究中非BRCA2突變患者的客觀緩解率（10-15％）和PSA緩解率（3-10％）較差。另外，TRITON2，TOPARP-B和PROFOUND研究一致表明，ATM突變患者的客觀緩解率（~9％）和PSA緩解率（3-5％）較低。
圖5 TRITON2(rucaparib)和GALAHAD(niraparib)的初步結果
MMR, MSI-H和免疫治療
在結直腸癌等其他實體瘤中，攜帶錯配修復（MMR）基因突變和微衛星不穩定性高（MSI-H）的患者對免疫檢查點抑制劑有良好的反應。來自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Wassim Abida教授的最新數據表明帶有MMR基因突變和或MSI-H的mCRPC患者對免疫檢查點抑制劑也有不錯的臨床反應。
圖6 Wassim Abida教授的最新研究數據
如何進行DDR基因檢測
ASCO-GU會議上，Elena Castro教授還討論瞭如何進行DDR基因檢測：選擇原發性還是轉移性活檢？組織還是循環腫瘤DNA（ctDNA）？檢測胚系還是體細胞突變？
最新的數據表明，DDR的截短突變往往發生在前列腺癌腫瘤發生的早期。由於原發性腫瘤樣本通常比轉移性腫瘤穿刺活檢更容易進行分子檢測，因此Castro教授建議對原發性前列腺組織進行分子檢測。
圖7 選擇原發性還是轉移性活檢？
鑑於腫瘤組織較高檢測失敗率（在PRODUND和TRITON2試驗中為30％），ctDNA被認為是檢測DDR基因突變很有前景的非侵入性方法。 ctDNA已被證明與腫瘤組織具有高度一致性，但是值得注意的是，當ctDNA比例小於30％時，拷貝數突變的檢測準確性就會很差。
圖8 PRODUND和TRITON2試驗
最後，Elena Castro教授討論了胚系與體細胞檢測的優缺點。
胚系檢測的優點是價格便宜且樣本易於獲得，但是患者也會錯失10-15％體細胞發生的DDR突變，他們本可以接受PARP抑制劑治療。如果檢測出胚系DDR突變，患者的家庭成員應該進行遺傳諮詢和檢測，評估提示與DDR相關的其他癌症的風險。體細胞檢測可以檢測到大多數DDR突變，但費用昂貴，而且可能會遺漏胚系突變。
圖3 胚系與體細胞檢測
綜上所述，前列腺癌中存在高頻DDR基因突變，尤其是BRCA2基因；進行DDR基因的胚系和體系突變檢測，可指導患者用藥及評估提示與DDR相關的其他癌症的風險。
