概述
前沿技術迅速發展，取得突破性進展。以腺相關病毒（AAV）為載體的基因治療和siRNA藥物都有第二個藥物獲批上市，標誌著技術的成熟應用。CRISPR和iPSC等技術在2019年取得重大突破，向臨床應用邁出了重要的一步。新興技術嶄露頭角，著眼治療新疾病。
一 細胞療法和基因療法
去年有眾多的公司向FDA提交了新藥申請和生物製劑許可申請，因此，預計今年FDA將做出許多決定，尤其是在細胞療法和基因療法等熱點領域。據位於加利福尼亞州杜阿爾特市的希望城市基因治療中心主任約翰·扎亞（Dr. John Zaia）博士預測，基因治療的重點很可能會在血液學、免疫學和代謝性疾病等領域。
所有這三個領域都是基因治療的用武之地。過去15到20年裡大家一直在說“基因療法來了！基因療法來了！”，現在，經過多年的積累，時機已經成熟，到了收穫的時間了。
目前已獲批的兩種基因療法分別是羅氏的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）和諾華的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi），分別用於治療遺傳性失明和脊髓性肌萎縮。新的應用領域正在出現，致力於基因療法開發的公司要麼在不久的將來申請產品上市，要麼就是在緊鑼密鼓的註冊開發的路上。其中包括藍鳥公司針對血液疾病β地中海貧血的Zynteglo，該療法已在歐洲獲得批准，以及其它公司針對血友病等疾病的候選產品；Orchard Therapeutics的OTL-200，用於治療代謝性疾病變色性白細胞營養不良。
細胞療法方面，FDA今年可能會做出決定的CAR-T細胞療法包括百時美施貴寶開發的用於非霍奇金淋巴瘤的的lisocabtagene maraleucel，以及藍鳥與新基/百時美施貴寶聯合開發的用於多發性骨髓瘤的idecabtagene vicleucel。
二 RNA干擾療法
針對罕見病的另一類療法是RNA干擾療法（即RNAi藥物）突飛猛進。
FDA於2018年8月批准了第一款RNAi藥物，總部位於馬薩諸塞州劍橋市的Alnylam Pharmaceuticals開發的Onpattro（patisiran），用於hATTR澱粉樣變性病。2019年11月，Alnylam的第二款RNAi藥物Givlaari（givosiran）獲得FDA批准，用於治療急性肝卟啉症。
Alnylam公司總裁巴里·格林（Barry Greene）預計會有更多此類產品問世，該公司希望到今年年底將其獲批上市的RNAi藥物的數量增加一倍。
“對RNAi的興奮和興趣是顯而易見的：今天，主要RNA公司的總市值超過550億美元，市場上有五種靶向RNA的藥物。”
諾華公司在2019年11月以97億美元收購The Medicines Co.在業界刷屏，進一步證明了RNA干擾療法的重要性，The Medicines Co.與Alnylam合作開發inclisiran，目標是防止肝臟中PCSK9蛋白的產生，以治療遺傳性高膽固醇血癥。
三 小分子藥物的靶向療法
腫瘤學中另一個快速增長的領域是高度靶向的小分子藥物，其發展受到幾個關鍵要素的推動，包括越來越多的下一代測序技術的使用以及人們越來越多地將癌症視為基因組疾病而非基於組織的疾病。
此類靶向療法的增長的範例就是總部位於印第安納波利斯的禮來公司以80億美元的價格收購了Loxo Oncology，這是2019年第一批重大收購交易中的一個。Loxo Oncology最初開發了Vitrakvi（larotrectinib），治療表達NTRK融合的腫瘤。在與禮來公司達成交易後，Loxo將Vitrakvi的權利移交給了其前合作伙伴拜耳公司，此後一直在開發其它靶向藥物。
該領域的另一家實力派是總部位於馬薩諸塞州劍橋的Blueprint Medicines，該公司擁有一款名為avapritinib的藥物，用於治療PDGFRA外顯子18突變的胃腸道間質瘤。就在2020年1月10日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了Blueprint Medicines Corporation研發的Ayvakit（avapritinib）用於治療無法通過手術切除或轉移性胃腸道間質瘤（ gastrointestinal stromal tumor，GIST）的成年患者。GIST是胃腸道腫瘤的一種，最常見於胃或小腸，攜帶血小板衍生的生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變。該批准包括具有PDGFRA D842V突變的GIST，該突變是最常見的外顯子18突變。作為一種激酶抑制劑，Ayvakit通過抑制激酶而阻止癌細胞的生長。
四 基因編輯
CRISPR是非常有潛力的前沿熱點技術，其本身可以作為治療方式，也可用於細胞治療、藥物篩選。2019年，CRISPR領域產生了數個突破性進展。
David Liu教授於2016年開發的基於CRISPR技術的單鹼基編輯器（ABE）是該領域的革命性技術，該技術能在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下，實現對單個鹼基的定向修改，降低潛在風險。然而，2019年3月，多篇論文報道單鹼基編輯會由於脫靶誘導大量基因突變。
2019年10月，David Liu團隊公佈了一種先導編輯（Prime editing）技術，通過一系列ABE蛋白突變體，最大限度地減少了該技術的脫靶效應。該技術突破使CRISPR到臨床應用邁進了一大步，大大擴展了基因組編輯的範圍和能力，原則上可以糾正約89％的已知致病性人類遺傳變異。
2019年11月，在美國進行的首個CRISPR療法臨床試驗公佈陽性數據。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001，在1/2期臨床試驗中取得積極中期數據。一名輸血依賴性β地中海貧血症（TDT）患者和一名嚴重鐮狀細胞貧血症（SCD）患者在接受治療後，均達到停止依賴輸血的效果。CTX001通過CRISPR技術，增加從患者體內獲取的造血幹細胞表達胎兒血紅蛋白（HbF）的能力，然後將經過改造的造血幹細胞注回患者體內，彌補患者成人血紅蛋白的功能缺陷，從而緩解患者症狀。
北大鄧宏魁教授致力於利用CRISPR技術清除HIV，研究團隊為感染HIV的一例急性淋巴細胞白血病患者選擇了一名HLA匹配的幹細胞移植供者，隨後用CRISPR/Cas9技術對供者幹細胞進行了基因組編輯，敲除CCR5，之後輸入感染HIV的受者體內。相關結果2019年6月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。
五 siRNA（小干擾RNA）
2019年11月，繼去年首個siRNA藥物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA藥物Givlaari（givosiran）獲批上市，用於成人急性肝卟啉症（AHP）的治療。此前，Givlaari獲EMA和FDA孤兒藥認定、EMA快速審批程序資格、FDA突破療法，是治療AHP的全球首款批准藥物。
首個siRNA藥物ONPATTRO，治療hATTR澱粉樣變性，療效優於反義核苷酸藥物Tegsedi。Givlaari是第二款獲批的siRNA藥物，首次使用了基於GalNAc修飾的siRNA療法制造技術，標誌著siRNA療法成為反義核苷酸之後核酸藥物領域的又一成熟技術。Alnylam的另一款siRNA藥物inclisiran已公佈治療家族性高膽固醇血癥（HeFH）的臨床III期陽性數據，有望明年獲批上市。
siRNA（小干擾RNA）
六 iPSC（誘導多能幹細胞）
自山中伸彌發明iPSC技術並獲得諾貝爾獎以來，iPSC一直是細胞治療領域的熱點，該技術解除了細胞來源的限制，有巨大的潛能。日本仍然在iPSC領域引領前沿，已將iPSC應用於黃斑變性、脊髓損傷、帕金森病、角膜疾病等適應症的臨床治療。2019年9月，日本科研團隊將iPSC製成角膜，移植到視力衰退的女性中，另外還有一種iPSC細胞被批准作為脊髓損傷的療法。
2019年12月，美國國立眼科研究所（NEI）宣佈正在開展一項臨床試驗，測試基於自體iPSC的一種新型療法治療地理萎縮（geographic atrophy）的安全性，地理萎縮是乾性年齡相關性黃斑變性（AMD）中惡化程度較高的一種。該試驗是美國首例使用患者來源的誘導性多能幹細胞（iPSC）替代組織的臨床試驗。
2019年9月，FDA批准了iPSC來源的CAR-NK療法用於臨床試驗。該療法是Fate Therapeutics公司的細胞治療產品，靶向多種腫瘤相關抗原。由iPSC製成的CAR-NK可能成為通用型療法，其應用是iPSC與免疫細胞治療結合的重大突破。
iPSC（誘導多能幹細胞）
iPSC（誘導多能幹細胞）
七 幹細胞療法治癒HIV
2019年3月，一名患者的白細胞通過幹細胞移植被替換為具有HIV抵抗力的白細胞，隨後該患者體內的HIV被清除。早在2009年就有報道，一名白血病患者在骨髓移植後，發現體內的HIV被清除，即著名的“柏林患者”。這是在英國的第二例HIV陽性患者，由於霍奇金氏淋巴瘤的診斷，在接受幹細胞移植後血液瘤緩解，並發現HIV被清除。
類似於“柏林患者”案，此次移植的供體細胞也帶有CCR5突變。案例表明，“柏林患者”並不是一個孤立的案例，它為數百萬艾滋病毒患者帶來了希望。HIV的治癒方法可能很快就會出現，並且可能只需要移植帶有CCR5突變攜帶細胞的移植物即可。
