PD-L1抑制劑在腫瘤癌症治療領域中是備受關注的明星藥物。相比起傳統的癌症治療手段，免疫療法是較為安全的新療法。PD-L1屬於免疫檢查點阻斷藥物，可幫助受腫瘤細胞“捆綁”的T細胞重新恢復對抗腫瘤細胞的免疫功能。
針對癌細胞表面一種名為“程序性死亡配體1”(PD-L1)的蛋白質的免疫治療藥物，已迅速成為治療多種癌症的主要手段，通常效果顯著。但確切地說，癌細胞是如何激活這種蛋白質的還尚未明確。
德克薩斯大學西南醫學中心（UT Southwestern Medical Center）科學家的最新研究成果在4月21日在線發表在《自然癌症》(Nature Cancer)雜誌的上，揭示了這一機制的關鍵部分。這些發現可能提供新的靶點，可能進一步改善目前癌症免疫治療的效果。
近10年前，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）批准了一種名為檢查點抑制劑(checkpoint inhibitors)的新型藥物中的第一種藥物。這些藥物逆轉了許多類型的癌細胞用來避免被免疫系統發現的隱藏機制，允許名為T細胞的抗癌免疫細胞攻擊腫瘤。
阻斷其中一種隱形蛋白PD-L1和它在T細胞表面的受體之間的相互作用，形成了目前市場上幾種藥物的基礎，包括納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）和阿特珠單抗（atezolizumab）。
儘管這些藥物已經在幾種癌症上取得了進展，尤其是非小細胞肺癌(NSCLC)——世界範圍內與癌症相關的死亡的主要原因——但癌細胞如何過度表達PD-L1以保護自己免受免疫系統攻擊仍是一個謎。
為了幫助回答這個問題，美國猶他州西南大學分子生物學副教授凱瑟琳·奧唐奈（Kathryn A.O'Donnell）博士和她的同事們首先廣泛研究了哪些基因可以作為非小細胞肺癌中PD-L1的調節因子。利用CRISPR作為分子剪子去除特定基因，研究人員在一個人類NSCLC細胞系中分別去除了19000個基因。然後，研究人員使用熒光PD-L1抗體來觀察哪些細胞或多或少有PD-L1。這使得他們能夠識別出那些通常鼓勵PD-L1產生的基因，或者陽性調節因子，以及那些阻礙PD-L1產生的基因，或者陰性調節因子。
令人驚訝的是，研究人員發現一種製造PD-L1的有效抑制劑是一種叫做UROD的基因，它在產生血紅素方面起著關鍵作用。這種含鐵的化學物質對紅細胞攜帶氧氣至關重要，但對其他細胞維持正常平衡或內環境穩定也有廣泛的必要性。為了證實這些發現，研究人員使用其他方法去除NSCLC細胞中的血紅素，這也促使肺癌細胞產生更多的PD-L1蛋白。
當將尿毒症消失的腫瘤植入健康小鼠體內時，小鼠的生長速度明顯快於缺乏有效免疫系統的小鼠。奧唐納說，這些發現表明，通過激活PD-L1的產生，這種基因通過抑制抗腫瘤免疫來加速癌症的發生。
進一步的實驗表明，阻礙血紅素產生的途徑是一種叫做綜合應激反應（ISR）的途徑，細胞廣泛用於處理各種應激條件，如低氧、毒素或營養缺乏。在這些條件下，NSCLC細胞利用一種特殊的機制，依賴於一種稱為eIF5B的蛋白質，來增加PD-L1的產生。研究人員發現，即使不干擾血紅素的合成，用這種單一的蛋白質刺激細胞也能促進PD-L1的產生。
奧唐納和她的團隊通過檢查一個在各種癌症中過量或不足產生的基因數據庫，發現編碼eIF5B的基因在肺癌中經常過量產生，而在肺癌患者中這種過量產生是不良預後的一個標誌。
“開發專門針對這種蛋白或其他參與制造PD-L1的蛋白的新藥，有助於提高目前正在使用的免疫治療藥物的成功率，”奧唐納說，她也是猶他州西南部哈羅德·C·西蒙斯綜合癌症中心的成員。
前研究生研究員、這項研究的第一作者、博士施盧什·蘇雷什（Shruthy Suresh）表示，“研究壓力反應和癌症免疫逃避之間的關係將是未來工作的一個重要優先事項。”（轉化醫學網360zhyx.com）
參考：
【1】https://medicalxpress.com/news/2020-04-cancer-cells-don-invisibility-cloaks.html
【 2 】https://www.nature.com/articles/s43018-020-0056-0
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