肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，非小細胞肺癌（NSCLC）約佔肺癌病例的85%。眾所周知，EGFR突變是肺癌靶向治療的一個重要靶點。
而在所有EGFR突變的NSCLC病例中，有4％-10％是EGFR外顯子20插入突變 。與其他常見EGFR突變（外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變）相比，外顯子20插入突變肺癌通常對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）無反應，並且預後較差。
目前，針對肺癌EGFR外顯子20插入突變有很多新藥臨床研究正在如火如荼的進行中。其中，Mobocertinib、JNJ-6372、波奇替尼已經取得了驚豔的臨床數據，捷報頻傳。相信在不久的將來，會有EGFR外顯子20插入突變靶向藥獲批問世，改善肺癌患者的治療現狀。
一、疾病控制率86％，
Mobocertinib獲突破性療法認定！
昨日，FDA授予肺癌靶向藥Mobocertinib（TAK-788）突破性治療稱號，用於治療具有EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌患者，他們在鉑類化學療法中或之後均已發生進展。
Mobocertinib是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性靶向EGFR和HER2外顯子20插入突變。
該突破性治療稱號獲批是基於Mobocertinib的I/ II期試驗的陽性結果，Mobocertinib治療獲得的客觀緩解率（ORR）為43％。入組患有局部晚期或轉移性疾病的患者，並已接受過治療。中位年齡為62歲，先前治療的中位數為3。許多患者（43％）在基線時也有腦轉移。
12例（n=28）患者經過Mobocertinib（160mg，每日口服一次）治療後獲得應答，客觀緩解率（ORR）為43％，疾病控制率（DCR）為86％。在有基線腦轉移的患者中，客觀緩解率（ORR）為25％，無腦轉移的患者中疾病控制率（DCR）為67％，而客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為56％和100％。
總體中位無進展生存期（PFS）為7.3個月。對於有和沒有腦轉移的患者，中位PFS分別為3.7個月和8.1個月。
去年，FDA已授予Mobocertinib一個孤兒藥名稱，用於治療帶有HER2突變或EGFR突變（包括外顯子20插入突變）的NSCLC患者。
目前，Mobocertinib藥物的III期EXCLAIM-2臨床試驗（NCT04129502）正在招募中，招募EGFR外顯子20插入突變的未經治療的NSCLC患者。
二、疾病控制率100%，
JNJ-6372獲突破性療法認定！
2020年3月10日，FDA授予肺癌新藥JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性的治療稱號，用於治療EGFR外顯子20插入突變且鉑類化療後持續進展的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
這一突破性療法認定是基於一項開放標籤，多中心I期臨床研究數據的支持。這項研究評估JNJ-6372單藥治療和聯合lazertinibi（三代EGFR靶向藥）治療成人晚期NSCLC的安全性、藥代動力學和初步療效。
JNJ-61186372是一種靶向EGFR和cMET的雙特異性抗體，能夠同時抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信號的激活，並且有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。
在該I期試驗中，JNJ-6372對複發性EGFR突變和EGFR外顯子20插入的患者產生了初步反應。臨床研究納入了108例經治的EGFR突變晚期NSCLC患者接受JNJ-6372治療。其中包括了58例EGFR三代藥耐藥患者，27例EGFR 外顯子20插入突變患者。
對EGFR 外顯子20插入突變患者進行亞組分析，JNJ-6372的DCR（疾病控制率）居然達到100%！ORR（客觀緩解率）為30%。
如此漂亮的數據給難治的EGFR 外顯子20插入突變患者帶來新希望。另外，在這些人群中有2例是對波奇替尼耐藥的患者，用JNJ-6372治療達到了部分緩解及疾病控制。
三、疾病控制率68.7％，
波奇替尼挑戰EGFR 20突變！
Poziotinib（波奇替尼）號稱是EGFR/HER2/HER4抑制劑，曾經是按HER2抑制劑開發，本來是要與Tykerb（拉帕替尼）類似用於乳腺癌。後來，MD安德森癌症中心的科學家發現這個藥物對外顯子20插入變異EGFR活性不錯，因此，轉向治療EGFR 20外顯子突變肺癌的研究。
早期，在MD安德森癌症中心進行的Poziotinib單中心試驗顯示，在接受poziotinib治療的嚴重預處理的EGFR或HER2外顯子20突變的患者中，應答率較高，為43％。
如今，Poziotinib成為一種針對EGFR外顯子20插入突變和HER2的新型藥物，在II期ZENITH20試驗中已經取得了可喜的數據，在2020年AACR年會（線上會議）上公佈。
II期ZENITH20試驗中，115名患者每天接受16 mg的poziotinib。意向性治療分析顯示，有17例患者有應答，有62例患者病情穩定，75例（75%）患者腫瘤縮小，疾病控制率（DCR）為68.7％。確認的客觀反應率（ORR）為14.8％，中位緩解時間為7.4個月。而且，安全性與其他第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑一致。
目前，poziotinib正在進行3個新的臨床試驗招募：
①包括EGFR或HER2外顯子20插入的肺癌患者（n = 180）；
②一線奧西替尼治療失敗後獲得性EGFR突變的患者（n = 30）；
③具有EGFR或HER2激活突變的患者（n = 30）。
這些新研究將採用poziotinib的每日兩次劑量，以確定分劑量策略是否可以減少不良事件的發生率和改善患者依從性。
小結
儘管EGFR外顯子20插入突變肺癌患者所佔比例不高，但基於全球龐大的肺癌群體基數，仍有大量患者急需有效的治療方案。隨著全新靶向藥
Mobocertinib、JNJ-6372、波奇替尼臨床試驗數據取得突破性進展，這無疑將極大促進肺癌總體生存的提升。
