原創 麥特繪譜 麥特繪譜 2019-11-14
慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病（T2D）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等代謝紊亂的標誌，這些疾病的特徵是腸道菌群組成及其代謝物的改變，菌群及其代謝物的改變引起腸道屏障破壞進而影響各種代謝器官如肝臟和脂肪組織，從而導致代謝性炎症。胃腸道中存在大量微生物，它們是病原體相關分子模式（PAMPs）和代謝物的來源。PAMPs通過膜結合模式識別受體（PRRs）（如Toll樣受體）或胞質PRRs（如NOD樣受體或RIG-i樣受體）與宿主進行交流。健康受試者腸道菌群組成多樣，腸道屏障完整，阻止細菌及其介質的滲透和全身性傳播；而肥胖、T2D和NAFLD患者腸道菌群中出現功能和組成改變，稱為菌群失調。腸道菌群失調、腸道屏障破壞會導致微生物群或其產生的內毒素進入循環系統引起低度炎症。奧地利因斯布魯克大學Herbert Tilg博士和以色列韋茨曼科學研究所的免疫學家EranElinav發表前瞻性綜述，系統總結了腸道菌群及其代謝產物對腸道通透性、代謝性炎症和功能障礙的影響。
代謝疾病中的微生物群
研究發現肥胖、增重傾向、血脂異常、胰島素抵抗和低度炎症在腸道細菌含量低的受試者中更為普遍，此外，某些促炎菌株如
活潑胃瘤球菌或擬桿菌可能在肥胖人群中占主導地位，而抗炎菌株如柔嫩梭菌群則較少，可見肥胖中存在特徵性的腸道微生物群。T2D人群腸道菌群失調的特點是大腸桿菌和普氏桿菌減少。改變的微生物在糖的膜轉運、支鏈氨基酸轉運等方面富集，降低丁酸鹽合成。兩種典型的丁酸鹽產生菌腸炎胎弧菌和普氏桿菌，對T2D具有高度的鑑別力。T2D富含的普氏桿菌和普通桿菌可誘導齧齒動物出現胰島素抵抗和支鏈氨基酸水平升高。哈氏大腸桿菌治療改善了能量消耗，增加了糞便丁酸鹽的濃度，影響了膽汁酸代謝。某些膳食纖維通過調控腸道微生物促進短鏈脂肪酸（SCFAs）的合成，SCFA產生菌的過度生長與血糖控制的改善直接相關，部分通過上調胰高血糖素樣肽1 （GLP1）來實現。T2D患者通過飲食干預改變腸道菌群，可改善其代謝功能障礙。腸道微生物群也參與NAFLD的發病機制，臨床NAFLD的腸道菌群特徵是變形桿菌門丰度增加，糞便微生物組組成還能反映NAFLD患者的纖維化程度，進展期纖維化與變形桿菌、大腸桿菌的丰度增加，也與厚壁菌門的減少有關，這使得微生物組分析能夠準確診斷NAFLD進展期纖維化。總的來說，目前很多研究證明肥胖、T2D和NAFLD具有獨特的腸道微生物群特徵，其特徵是潛在有害菌群的大量繁殖和有益菌群的抑制。
代謝疾病中的屏障功能障礙
胃腸道微生物組與宿主組織的分界面是一個關鍵的信號樞紐，該分界面的破壞與不良代謝後果有關，過去的研究已經闡明瞭宿主微生物群落界面的作用，並確定腸上皮細胞不僅構成物理屏障，而且具有免疫特性。腸道菌群是腸道屏障破壞的關鍵因素，比如抗生素處理過的小鼠體內缺乏腸道菌群可以保護其免受HFD誘導的腸道通透性及其代謝後果。有些飲食干預誘導微生物組轉變，例如給予益生菌製劑可以改善腸道屏障通透性；使用菌群調節化合物如小檗鹼，可以直接或通過改變腸道菌群來改善腸屏障功能，減輕內毒素血癥，改善高果糖玉米糖漿餵養大鼠引起的體重增加、血脂異常和NASH；膽汁酸補充對宿主也存在有益的代謝作用，小鼠補充UDCA可刺激上皮細胞遷移，保護腸道免受損傷，而UDCA和石膽酸的混合物可提高腸道屏障的完整性，從而改善高脂血症和肝脂肪變性。總之，對益生元、益生菌和微生物代謝物的動物研究有望增強腸道屏障的完整性，以對抗代謝性炎症，然而基於人類層面的研究證據仍然不足，未來的研究應側重於治療策略以彌補目前該領域的不足。
圖1.代謝性疾病模型小鼠腸道屏障破壞。a | 小腸上皮細胞完整性由多種宿主外源性和內源性因素維持。外源性因素包括腸道微生物組和化合物（如腸道內膳食成分和微生物組衍生的代謝物）。健康的代謝狀態主要通過高纖維飲食實現，腸道微生物通過直接機制調節腸道的完整性，如樹突狀細胞（DCs）從腸腔中攝取微生物抗原，觸發RORγt依賴性細胞的活化和分化，導致粘液、抗菌肽（AMPs）和IgA分泌。另外，炎性小體對微生物代謝物的感知也會導致AMP的分泌。這些事件及耐受性免疫環境促進微生物群與宿主保持穩態。此外，微生物組通過間接信號如次級膽汁酸或芳基烴受體（AHR）激動劑維持腸道屏障功能。宿主內源性因素也決定腸道屏障的完整性，包括血液胰島素血癥，它通過脂肪酸合成酶（FAS）調節粘液分泌。b | 飲食、機械或遺傳因素引起引起的生態失調可能通過增加脂多糖（LPS），驅動Toll樣受體（TLR）信號傳導導致代謝紊亂和通過粘液層降解或產生促動脈粥樣硬化的化合物導致內毒素血癥。這些事件伴隨著腸道固有層細胞數量和細胞因子分佈的改變。這與腸屏障破壞的促炎性變化促成代謝炎症相關。最後，宿主血糖通過葡萄糖轉運蛋白2（GLUT2）誘導屏障功能障礙.
宿主微生物組將源自飲食或營養不良的細菌群落異常腸道信號轉導至局部免疫反應，從而導致屏障破壞，這種屏障破壞繼而導致全身性慢性炎症和終末器官功能障礙，從而進一步誘發代謝性疾病。因此，它可能被認為是代謝性炎症的另一大打擊（FIG.1）。
腸道細菌及其代謝物
肝臟是血液從門靜脈流出腸的關卡，即使在健康狀態下，肝臟也會面臨來自腸道菌群及其代謝物的代謝壓力，因此完整的腸上皮屏障可能保護肝臟免受過度的細菌感染。肥胖、T2D和NAFLD內毒素循環水平增加，可能說明脂肪變性肝臟清除細菌成分的能力受損。過多的PAMPs和細菌代謝物可能導致哺乳動物的代謝性炎症和疾病，內毒素血癥是代謝性疾病的主要誘因。內毒素血癥及其標誌物（血清LPS和LPS結合蛋白升高）與肥胖、T2D風險增加有關，在NAFLD患者中，內毒素血癥與肝臟炎症和纖維化程度直接相關。此外，也有研究突出了各種細菌代謝物在加重或調節代謝功能障礙中的作用。基於肽聚糖的細菌細胞壁成分通過刺激細胞內傳感器NOD1和NOD2來調節炎症反應。HFD餵養的小鼠增加了循環NOD1激活劑的水平，向小鼠注射NOD1配體可誘導脂肪組織、肝臟炎症和全身胰島素抵抗，而NOD1缺陷小鼠可防止肥胖誘導的炎症，而特定缺失NOD1的小鼠在造血細胞中顯示脂肪組織浸潤的促炎性巨噬細胞減少。
膳食營養素特別是磷脂酰膽鹼、膽鹼和肉鹼，被腸道菌群代謝生成三甲胺，經含黃素的單氧合酶在肝臟轉化為氧化三甲胺（TMAO），TMAO驅動炎症和血小板活化，TMAO水平升高可指示T2D與血糖控制、心血管併發症和NAFLD相關。其他細菌產物如SCFAs也具有代謝保護作用，SCFAs來源於複雜碳水化合物（如纖維）的發酵，成為協調宿主生理和疾病的關鍵因素，SCFAs可直接激活G蛋白偶聯受體，抑制組蛋白去乙酰化酶，是腸上皮細胞的主要能量來源，其與G蛋白偶聯受體的特異性結合使其發揮保護性免疫和代謝功能。腸道微生物在膽汁酸的合成和轉化中起調節作用，進而通過作用於FXR和TGR5而影響代謝過程，如肝脂肪變性、脂肪組織褐變和胰島素信號傳導。此外，糞便中由必需氨基酸經細菌降解生成的苯乙酸與脂肪變性有關，苯乙酸通過增加支鏈氨基酸的使用來增加肝臟脂質積累。另外，也有研究發現細菌代謝物丙酸咪唑是影響胰島素信號的一個因素。綜上，飲食衍生分子和宿主衍生分子在細菌處理過程中生成的細菌結構成分和代謝物通過多種機制共同調節代謝炎症。
圖2. 多重胃腸道打擊導致代謝性疾病 | 腸道菌群受環境因素（如飲食和藥物）和宿主因素（如腸道免疫系統和胰、膽分泌物）的調節。典型的西方飲食會改變腸道菌群的組成和功能，菌群失調可能是代謝性疾病的早期事件（1）。菌群失調和飲食因素可能引發腸道屏障功能障礙（2），這意味著進一步的胃腸道打擊。這些腸道病變導致細菌代謝物易位（如苯乙酸鹽、三甲胺（TMA）,丙酸咪唑或代謝異常介質）和病原體相關分子模式（PAMP，如脂多糖）通過誘導促炎細胞因子（如IL-1β）驅動慢性低度炎症。代謝性炎症與代謝失調是密切相關的疾病。例如，代謝性炎症（包括IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）升高促進胰島素抵抗。因此，可以推測患病的肝臟清除來自門靜脈的細菌和細菌代謝物的能力受損（3）。這是由於代謝性疾病的體循環和腸外組織中細菌基因和分子模式的存在。總的來說，腸道和腸道內的微生物群是代謝炎症和失調的驅動因素，這些是代謝疾病的重要特徵，如肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）及相關動脈粥樣硬化。
小結
慢性炎症在代謝紊亂中的作用機制複雜多樣，胃腸道及其菌群已成為代謝炎症和功能障礙的關鍵調節因子。未來的研究還需確定哪些細菌代謝物以及如何調節免疫代謝。作者提出“多重胃腸道打擊導致代謝性疾病”的理論來解釋代謝性疾病的發展（FIG.2）。營養不良和屏障功能障礙等會促進代謝性炎症並加劇代謝紊亂，這種級聯反應與患有T2D和NAFLD的瘦型受試者相關，因為這些人群缺乏經典的無菌脂肪毒性炎症觸發機制。在代謝性疾病背景下，由於無法鑑定或培養單一可用的病原體，過去借助特定病原體和疾病之間建立傳統聯繫的科赫氏假設可能沒辦法沿用。這種情況會面臨極大挑戰，因為某些共生體可能會對寄主有害，但為什麼這種病原體不會被免疫系統識別，它們如何驅動慢性炎症響應，以及LPS如何影響低度炎症，這種特異性的宿主免疫反應被認為是在自體免疫背景下由不同LPS亞型引起的。動脈粥樣硬化中炎症靶點已成為研究熱點，並可能成為未來其他代謝性疾病治療的關鍵，在胃腸道的炎症起源部位進行干預可能更為合理。腸道菌群代謝在臨床前環境中獲得了良好發展勢頭，併為臨床醫生開闢了全新的途徑。
參考文獻
Herbert Tilg, Eran Elinav, et al.The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation, Nature Reviews Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41577-019-0198-4.
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