幹細胞都具有分化為體內任何特定細胞的潛力。因此，科學家們試圖回答一些基本問題：是什麼決定著幹細胞的發育命運以及它們何時和為何失去了發育成任何細胞的潛力。
如今，在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學諾和諾德基金會幹細胞生物學中心的研究人員發現幹細胞如何失去這種潛力，因而可以說“忘記了過去”。他們證實稱為轉錄因子的蛋白所起的作用與科學家們認為的不同。30年來，傳統觀點認為轉錄因子是基因表達的引擎，通過開啟和關閉基因來觸發這些變化。然而，這項新的研究揭示了完全不同的東西。相關研究結果於2019年11月6日在線發表在Nature期刊上， 論文標題為“Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK”。
胚胎幹細胞在進行分化，圖片來自University of Copenhagen。
論文通訊作者、哥本哈根大學諾和諾德基金會幹細胞生物學中心團隊負責人Joshua Brickman教授解釋道，“我們以前認為轉錄因子會驅動決定基因是否表達並隨後翻譯成相應蛋白的過程。我們的新結果表明轉錄因子可能更類似於細胞的記憶。只要轉錄因子結合到一個基因上，這個基因就可以被讀取（開啟），但是細胞接收到的外部信號似乎決定了這個基因是開啟還是關閉。一旦轉錄因子消失，細胞就不再能夠回到它們的起點。”
細胞如何從一種狀態緩慢發展到另一種狀態是理解多細胞生物中細胞行為的關鍵。研究幹細胞的科學家們認為這至關重要，這就是為什麼他們不斷嘗試完善技術，將人體中最基本的細胞發育為各種特定類型的細胞，這些特定類型的細胞可以用於各種用途，比如再生受損的組織。然而，到目前為止，研究讓細胞切換身份所需的信號非常困難，這是因為要使培養皿中的所有細胞同時做同一件事是非常困難的。
以蛋白為中心的觀點
這些研究人員開發了一種幹細胞模型來模擬細胞對信號的反應，並首次利用它精確確定基因在響應幹細胞中的信號時開啟和關閉所涉及的事件的順序。他們能夠描述基因是如何開啟和關閉的，以及在什麼情況下細胞可以朝某個方向發育，但隨後可以選擇返回到起點。
這項研究的一部分涉及使用先進的質譜技術測量細胞中的蛋白如何通過磷酸化加以修飾，這種技術是通過與諾和諾德基金會蛋白研究中心的Jesper Olsen團隊的重要合作而獲得的。它使得這些研究人員能夠對細胞中的單個蛋白如何對外界信號作出反應進行獨特的深刻描述。
舊科學問題的新答案
這些結果令人驚訝。儘管以前無法像這項新的研究那樣準確地測量細胞轉錄過程的發生順序，但是傳統觀點是轉錄因子作為開啟-關閉開關對於啟動單個基因的轉錄至關重要。但是，對於胚胎幹細胞和潛在其他類型的細胞，情況就不同了。
論文第一作者、哥本哈根大學諾和諾德基金會幹細胞生物學中心助理教授William Hamilton解釋道，“轉錄因子仍然是關鍵信號，但並不像先前所認為的那樣驅動這種過程。一旦它們在那裡存在，基因就被讀取，並且在基因被讀取後，它們會待一段時間。當它們離開時，基因可被讀取的窗口被再次關閉。你可以將這與飛機經過時在天空中看到的蒸氣般的軌跡進行比較。它們徘徊了一段時間，但又慢慢消失了。”
這一發現是最重要的基礎知識，它改變了分子生物學的基本假設。對於研究幹細胞和癌症生物學的科學家們而言，這些新結果尤其重要。他們提供了關於細胞如何發育、參與發育的途徑如何決定細胞何時發生變化以及何時到達不歸路的新見解。這些途徑也被發現在癌症中經常發生突變，並且這項新研究中的結果對於研究惡性腫瘤產生將具有重要意義。
Brickman總結道，“在這個研究項目中，我們著重關注FGF（成纖維細胞生長因子）-ERK（細胞外信號調節激酶）信號通路，這是一個從細胞表面受體到細胞核內DNA的信號通路。這個通路在許多類型的癌症中發生功能失調，因此，我們希望這項新研究中的許多數據將有助於瞭解癌症生物學的各個方面，為開發特異性地靶向癌細胞中這一信號通路的新方法指明方向。”
參考資料：
1.William B. Hamilton et al, , Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1732-z
2.Researchers discover how cells know their future and forget their past
https://phys.org/news/2019-11-cells-future.html
閱讀更多 眾安健康銀行 的文章
