中華醫學會糖尿病學分會 2019-12-18
文章來源：中華糖尿病雜誌2019,11(11):705-707
摘要
特殊類型糖尿病是指一些發病機制相對明確的糖尿病，明確診斷後有可能直接影響治療及預後，這一點在單基因糖尿病中尤為明顯。然而在臨床診治工作中，由於其臨床表現與1型和2型糖尿病存在較大重疊，導致其實際患病率被大大低估。誤診不僅延誤病情，也增加家庭和社會的經濟負擔。因此，加強對特殊類型糖尿病的認識，對提高糖尿病防治水平非常重要。本文旨在進一步梳理特殊類型糖尿病的一些共同的臨床特徵和線索，並結合近幾年美國糖尿病學會的共識更新，對於哪些患者需要進行進一步的基因檢測提出具體建議，旨在協助廣大醫務工作者在臨床中發現那些隱藏在1型糖尿病、2型糖尿病中的特殊類型糖尿病，並規範其治療。
隨著基因組學、分子病理學和代謝組學等現代生物技術的發展，人們對糖尿病的認識不斷深入， 已較深入闡明分子病因的糖尿病多集中在特殊類型糖尿病［1］。特殊類型糖尿病是指一些發病機制相對明確的糖尿病，按照美國糖尿病學會（ADA） 2014年修訂的糖尿病診斷標準，包含以下8類［2］：胰島β細胞功能遺傳缺陷，胰島素作用遺傳缺陷，胰腺外分泌疾病、內分泌疾病，藥物或化學物誘導、 感染、免疫介導的罕見類型，以及其他糖尿病相關的遺傳綜合徵。在臨床診治工作中，它們有一些共同的特徵和線索，然而常見的糖尿病類型中也存在一些特殊的表現，而特殊類型糖尿病也有一些非典型的表現，這些都給我們的臨床診治工作帶來挑戰。在1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）中發現特殊類型糖尿病，對提高糖尿病防治水平非常重要，要求醫務工作者熟悉其共有的一些臨床特點及診療思路，本文將對此作一簡略回顧。
一、特殊類型糖尿病臨床特徵
1. 發病年齡：
一般而言，糖尿病的發病年齡與糖尿病類型有重要關係。通常發病越早，與遺傳的關係越大。發生在生命早期的糖尿病提示有嚴重的遺傳缺陷，如新生兒糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）（通常發生在出生6個月之內）［3］；而大部分青少年的成年起病型糖尿病（MODY）以及隱匿在妊娠期糖尿病中的特殊類型糖尿病均有起病較為年輕的特點。
2. 遺傳方式：
糖尿病常有家族集聚現象，有明顯的遺傳傾向，這一點在T2DM中也不例外，因此，需要特別注意其遺傳方式。比如，如果一家三代多人罹患糖尿病，符合顯性遺傳特點，且有發病年齡低於25歲的患者，要考慮MODY；而符合母系遺傳特點，特別是有耳聾、腦病、心肌病以及與糖尿病病程不匹配的腎臟病變等時，多提示線粒體基因突變導致的糖尿病。但要注意的是，部分基因突變引起 的糖尿病也可無家族史，原因可能是新生突變、未詳細篩查糖尿病狀態或在某一代未發病。
3. 胰島功能以及胰島素敏感性：
一般有兩種情況需要考慮特殊類型糖尿病：（1）胰島功能介於T1DM和T2DM 之間，或者相對於典型的肥胖T2DM，體型中等或偏瘦；（2）伴有嚴重胰島素抵抗，若同時合併有黑棘皮病或對外源性胰島素嚴重抵抗，應想到患者可能存在胰島素受體抗體、胰島素受體基因突變，或者其他影響胰島素作用的遺傳性 疾病可能。容易漏診的是不典型皮質醇增多症，需結合內分泌功能試驗確診。糖尿病合併高血壓常見，但若發現有不能解釋的低血鉀或難以控制的高血壓，應考慮皮質醇增多症和原發性醛固酮增多症等所致的繼發性糖尿病可能。總之，當患者有多個系統的症狀和體徵，應該考慮“一元化”思路。
4. 合併內分泌疾病表現：
內分泌疾病如肢端肥大症、庫欣綜合徵、原發性醛固酮增多症和甲狀腺功能亢進症等均可導致糖尿病，但大多伴有原發疾病的表現，通過詳細的病史採集、仔細的體格檢查和實驗室檢查結果不難甄別。
5. 特殊體型或臨床表現：
一些伴有少見特殊體型的患者，要考慮伴有糖尿病的遺傳綜合徵。如脂肪萎縮要考慮脂肪萎縮性糖尿病［4］，肥胖、肌張力低、性功能下降和有特殊的體型要考慮Prader‑Willi綜合徵［5］，伴早老表現的要考慮Werner綜合徵［6］， 而伴有視神經萎縮、尿崩症和神經性耳聾等則不能忽略Wolfram綜合徵等［7‑8］。
6. 特殊疾病史及用藥史：
注意有無胰腺炎病史，有無特殊感染疾病史如感染人免疫缺陷病毒，以及有無一些特殊藥物使用史，比如器官移植後長期使用免疫抑制劑等。近年來此類糖尿病發病率明顯增高，但並非所有術後高血糖的移植受者最終都會轉化為移植後糖尿病，目前指南中建議接受器官移植者應該常規接受空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）複查。
值得一提的是，上述診斷線索並不可作為排除條件。臨床中最大的挑戰來源於非典型的特殊類型糖尿病。比如，MODY患者也可能無家族史，患者可能是先證者，或者葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因突變親代僅輕度的空腹血糖高，可無臨床症狀和體徵而未被診斷；此外，由於我們處於一個超重和肥胖流行的年代，因此超重、肥胖或胰島素抵抗不僅僅是T2DM的特點，也可以出現在T1DM和MODY中［9］。近年來在臨床不難見到，越來越多的兒童期發病的糖尿病具有異質性特點。
當臨床表現提示患者可能有特殊類型糖尿病時，要採取針對性的檢查方法，比如對於內分泌疾病所導致的糖尿病，要進行相關激素檢測，而如果考慮胰源性糖尿病，則應該行影像學檢查等，但近年來，特殊類型糖尿病的進展主要集中在遺傳相關類型或單基因糖尿病，後者結合基因檢測技術不僅可確診，且對於後續的治療具有重要的指導意義。然而迄今為止，基因檢測仍然價格不菲，因此，究竟哪些患者我們應該推薦其行分子遺傳學診斷，才能既不浪費醫療資源，又做到精準診斷，是臨床醫師應該考慮的一個問題［10］。
二、哪些患者需要進行基因檢測
隨著基因測序技術的迅速發展，單基因糖尿病不斷取得突破性進展，基因檢測不再只是為了驗證，而是能診斷並指導患者的臨床治療和改善預後。因此，對於那些基因診斷可以改變治療和預後的糖尿病，更是意義重大。新近ADA在2018年發表的共識［11］中也強調了對於單基因糖尿病，包括NDM、MODY、脂肪萎縮性糖尿病、線粒體糖尿病等的篩選流程。
筆者結合文獻以及臨床經驗，對於具有以下臨床信息的患者，推薦進行分子遺傳學檢測：
（1）所有在出生6個月內被診斷為糖尿病的新生兒，少數患者可能會在6~12個月發病，均建議立即行基因檢測以確定有無NDM；
（2）新生兒期有高胰島素性低血糖症；
（3）在兒童期或者成年早期發病，但又不具有典型的T1DM和T2DM的臨床特徵，如前者缺乏自身免疫抗體陽性的證據，而後者，非肥胖，缺乏其他代謝疾病的特徵，且家族多代（三代以上）高血糖或糖尿病史（提示可能存在常染色體顯性遺傳模式）；
（4）在非肥胖的T2DM 患者中，輕度的、非進展的空腹高血糖（5.5~8.5 mmol / L），HbA1c持續穩定在 5.6%~7.6%；
（5）診斷T1DM5年後，仍有部分胰島β細胞功能保留，胰島素需要量低，血清及尿C肽在正常範圍或稍偏低；
（6）合併有胰腺外病變（先天性心臟病、胃腸道缺陷、腦畸形、視力聽力異常、嚴重腹瀉、腎臟發育異常或其他自 身免疫性疾病）；
（7）伴有與肥胖程度不符合的顯著黑棘皮病表現，可伴有高甘油三酯等脂代謝異常表 現；
（8）肌肉發達且伴有不尋常的脂肪分佈，如中央脂肪堆積，四肢脂肪缺乏。
只有明確的診斷，才有精準的治療，這一點在單基因突變糖尿病中尤為重要。不同的基因分型直接導致治療及預後改變。
NDM在臨床上常被誤診為T1DM而終生接受胰島素治療［3］。迄今為止，根據其遺傳學發病機制，已經發現了22種不同的NDM臨床亞型，其中，最常見的原因是編碼ATP敏感性鉀離子通道亞單位的ABCC8基因和KCNJ11基因［12］，絕大多數均可以在明確基因診斷後成功轉換為口服磺脲類藥物治療［13］。研究證實，後者不僅可以改善患兒的血糖控制，還可以顯著提高部分患兒的認知能力、肌肉運動能力以及語言能力等［14］。
MODY是另外一種單基因糖尿病，由於其臨床表現與T1DM和T2DM存在較大重疊，目前約80%的MODY被誤診為T1DM或T2DM，導致其實際患病率被大大低估［15］。誤診不僅延誤病情、加重糖尿病進展，也增加家庭和社會的經濟負擔。迄今為止，已經發現14種MODY亞型，均是在胰島β細胞發育或胰島素分泌功能上起重要作用的基因的雜合性突變所致。GCK突變的MODY患者通常在出生時即可出現空腹血糖水平輕度升高，且使用胰島素或口服降糖藥物並不能有效降低MODY2患者的血糖或HbA1c水平。因此，對於GCK突變的MODY2患者，推薦通過單純的飲食、運動來控制血糖水平。肝細胞核因子（hepatic nuclear factor，HNF）‑4α雜合突變的MODY1與HNF‑4α突變導致的MODY3類似，均對小劑量磺脲類藥物敏感，而對於HNF‑1β突變的MODY患者，則推薦使用胰島素治療。同時，不同基因型，不僅治療不同，其隨訪的關注點也不同，如MODY5應關注胰腺和泌尿生殖系統異常，而對於MODY8患者則應關注胰腺外分泌功能障礙等。最後，通過診斷MODY，建議進一步篩查家系成員的基因攜帶狀態，避免誤診、漏診。
線粒體糖尿病在確診之前，多被誤診為T2DM而予以二甲雙胍治療，但二甲雙胍可通過抑制線粒體電子傳遞鏈複合物Ⅰ的功能而抑制肝糖輸出［16］。且有研究表明，二甲雙胍可通過抑制線粒體複合物Ⅰ而誘導糖酵解進而增加葡萄糖的消耗［17］。因此在確定線粒體糖尿病之後，應避免給予二甲雙胍治療。
四、結語
總之，我們相信，隨著基因測序以及其他分子遺傳學技術的進展，今後必將有更多的特殊類型糖尿病亞型從傳統的T1DM、T2DM以及妊娠期糖尿病這三種類型中分出來。儘管基因測序技術突飛猛進，臨床醫師如何提供更有價值的臨床信息，以提高診斷的準確性和敏感性；研究者如何從海量的數據中準確找到有意義的致病位點，並對其進行功能學研究，使其能有效地應用於臨床，仍任重而道遠。
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