天花是最古老的傳染病之一，歷史記載的第一個天花病例，是古埃及法老拉美西斯五世。歷史上受到天花感染的王族，除了古埃及的拉美西斯五世之外，死於天花的國家元首還包括：中國清朝的順治帝、英格蘭的瑪麗二世、法國的路易十五和俄羅斯的彼得二世等等。曾患天花而慶幸痊癒的國家元首包括：中國清朝的康熙帝（康麻子）、英格蘭的伊麗莎白一世、蘇聯主席斯大林和美國總統華盛頓、林肯等。
來自白山黑水的愛新覺羅家族，對天花有著恐怖的黑色記憶。 皇太極在位時期（1627一1643）是後金對明朝戰爭的關鍵時期，然而，皇太極主動發起戰爭，一般都是九月至次年三月，而四月至八月，往往按兵不動。 這種打仗的節奏，到底隱藏著什麼秘密？ 原來，滿洲人害怕天花。天花病毒性喜炎熱，通常在夏季流行，冬季很少傳染，故而，滿洲人避開夏季，選在冬季用兵。 如果萬不得已要在夏季出征，皇太極也會硬著頭皮派兵，但這時派出的將領大多是出過痘的人。這些人身體中有了免疫力，不會再感染天花。
順治的第三子玄燁，命大，出疹而不殆，去鬼門關走了一遭而痊癒，獲得天花免疫力，於是被立為皇位繼承人，天花差點改變了大清甚至中國近現代歷史或版圖！
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滅絕印第安人的天花被史學家稱為“人類史上最大的種族滅絕”的事件，不是靠槍炮實現的，而是靠天花實現的。1521年，當西班牙的軍隊圍攻阿茲特克人的首都時，他們遇到了頑強的抵抗，進攻一次次被擊退。起初的入侵者憑藉火槍攻擊阿茲特克人取得勝利，但因為人數較少，阿茲特克不久就佔據了優勢，將西班牙人驅離出城，入侵者落下的各類物件被阿茲特克人當作戰利品。不巧的是，其中一些物品，比如毛毯等，可能包含一些殘存的天花病毒，引發了阿茲特克人的感染。這場戰役的統帥以及許多士兵遭遇天花而亡。 這一歷史不久也在西班牙人入侵印加帝國時重演。印加帝國國王忽然死於天花，來不及選定合法繼承人，帝國統治搖搖欲墜。西班牙人皮薩羅順勢率軍攻陷了這個帝國。
殖民者很快意識到天花是一種有力武器，很多資料記載了殖民者故意向印第安人傳播天花的醜行。例如，英國人在加拿大無法推進時，就與印第安人議和，把天花病人沾染過的枕頭、被子作為禮物送給印第安人。隨後，由歐洲傳來的流感，瘧疾，霍亂等病也接踵而至。
舊大陸有漫長的家畜飼養史，擁有和多種病原體“鬥爭”的經驗，獲得了一定的免疫力；而新大陸幾乎沒有什麼像樣的家畜，因此不但面對舊大陸疾病不堪一擊，甚至拿不出像樣的疾病反攻（唯一可能來自新大陸的傳染性疾病是梅毒）。
15世紀末，歐洲人踏上美洲大陸時，這裡居住約3000萬原住民，約100年後，原住民人口剩下不到100萬人。如果沒有天花，西方人還是會征服美洲，但遭遇的抵抗絕對會強烈很多，不可能靠2000多人的探險隊就征服美洲，16世紀對印第安人的病毒襲擊，是史上最大規模的生化戰爭，也是美洲印第安人的血淚史。
中世紀的印第安營地
天花剛開始也許只是家畜身上一種相對無害的痘病毒，經過逐漸進化和適應後才形成了天花這種人類疾病。而在往後，人們逐漸發現了類似牛痘感染人類的偶然情況。天花這種致命的適應過程可能發生在人類進入農業時代之後，人們開始馴養新的動物，並和動物生活在一起，而且常常就在同一所房。天花也可能起源於人類與野生動物的接觸，這就像今天中非地區的少數人被猴痘感染一樣。
常見的病毒是大天花病毒，大天花是天花的一種，也是痘病毒的一種。除大天花外天花還分為中天花和小天花。大天花、中天花和小天花的病症完全相同，傳染方式也一模一樣。它們的區別在於感染大天花的患者大約75%都會死亡，中天花的致命率約為30%，而感染小天花的只有5%有生命危險。
天花病傳播速度快，而且是通過空氣傳播。帶病毒者在感染後1周內最具傳染性，因為其唾液中含有最大量的天花病毒，但是直到病人結疤前，天花還是可能傳染。感染後會有典型的天花紅疹明顯地分佈在臉部、手臂和腿部。在發疹的初期，還會有淡紅色的塊狀面積伴隨疹子而出現。病灶在幾天之後開始化膿，直到第2個星期開始結痂。接下來的3-4周慢慢發展成疥癬，然後慢慢剝落。大天花症狀爆發性感染患者通常在3到5天內就會死亡，其致死原因一般為無法控制的毒血癥，或大出血。
正在接種疫苗的嬰兒
1766年，英國人愛德華·琴納，聽說擠奶工受到牛痘的感染，再也沒有得過天花病。後來他讓一個8歲兒童接種了牛痘，3天之後，這個男孩奇蹟般獲得了免疫能力，於是就驗證了牛痘確實可以預防天花。牛痘接種法的時候，中國所謂的康乾盛世正好落幕。但是，在預防天花方面，這個大清仍然保持與世界接軌。 1805年，也就是牛痘接種法誕生的第十個年頭，一個葡萄牙醫生將牛痘法傳到澳門，東印度公司的船醫皮爾遜進而將之帶到廣州，於是中國開始種牛痘。
世界範圍內，1967年，全球進行了最後一次大規模消滅天花的活動。1980年5月，世界衛生組織宣佈人類成功消滅天花。迄今為止，天花是人類通過自己的努力，用疫苗消滅的唯一傳染病。從公元前1145年拉美西斯五世之死，到1980年天花被宣佈根除，這一曾經讓人類恐懼的傳染病，在歷史上肆虐了3000多年後終於宣佈從地球上消失！（美俄生化武器實驗室不算）
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天花的滅亡，是疫苗產業的開端，之後疫苗產業迅速發展。天花也增強人類消滅傳染病的信心，推動醫學的發展。
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