新型抗体-药物偶联物（ADC）在前线治疗方案都用尽的转移性乳腺癌患者中显示出高应答率。目前，有几种靶向三阴性乳腺癌（TNBC）中的细胞表面标记物-即TROP-2、LIV1、HER2和HER3的ADC药物取得了重大进展。
新型抗体-药物偶联物（ADC）将有高特异性靶向功能的单克隆抗体药物的和高活性的小分子细胞毒药物相结合构成的新型药物，进入靶向细胞后，其中药物接头部分被溶酶体降解，在癌细胞内释放细胞毒性小分子药物，从而导致细胞凋亡。
抗体偶联药物结构图(Courtesy: By Bioconjugator )
简单来说，ADC药物就是将一个抗体靶向药与化疗药结合到一起，使其能精准找到癌细胞，然后释放化疗药物杀伤癌细胞，正常细胞不受化疗药杀伤。理想的ADC由三个部分组成：
- 用于肿瘤相关抗原的高选择性单克隆抗体（mAb），在正常（健康）细胞上表达受限或无表达；
- 一种有效的细胞毒性剂（具有高全身毒性的小分子药物，常为化疗药），释放到癌细胞内诱导靶细胞死亡；
- 在循环中稳定连接两头药物的连接子，能在靶细胞中有效释放细胞毒性剂。
覆盖90%三阴乳腺癌，sacituzumab govitecan有望年中上市
sacituzumab govitecan（IMMU-132）是一种新型、首创的抗体药物偶联物（ADC）药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的三阴乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白。
108例患者的II期研究数据评估结果显示，sacituzumab govitecan诱导的总缓解率为34%，中位缓解持续时间为9个月。疾病控制率高达45%，而且74%的患者至少在一次CT检测中发现了靶病灶缩小。一旦有效，IMMU132的疗效持续时间7.6个月，所有患者的无进展生存期5.5个月，中位总生存期高达12.7个月。
去年年底，Immunomedics公司已经向FDA提交了一份生物制品许可申请（BLA），寻求批准sacituzumab govitecan用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌患者。最终审批确定日期为2020年6月2日。目前，该公司也正在对sacituzumab govitecan治疗转移性三阴乳腺癌开展验证性III期临床研究。
疾病控制率97.3%，FDA已批准抗体偶联药DS-8201
[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan（又名：DS-8201）是靶向HER2的创新抗体偶联药物（ADC），它将靶向HER2受体的全人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起。这款ADC能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而可能具有更好的杀伤肿瘤的效果。
2019年12月20日，DS-8201被美国FDA批准，用于治疗患有不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者，该患者已接受两种或更多种先前基于抗HER2的治疗。
该批准基于II期DESTINY-Breast01试验，184名患者平均接受过6种前期疗法，其中包括ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)，trastuzumab，pertuzumab等。试验结果显示，接受DS-8201治疗的患者达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。
靶向LIV-1，Ladiratuzumab Vedotin试验招募中
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)是由一种抗LIV-1受体通过可由蛋白酶裂解的连接物连接到微管破坏剂组成的抗体偶联药物。
在2019年SABCS上，Ib / II期研究显示了Ladiratuzumab Vedotin与PD-1抑制剂pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）联合治疗在局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者中数据。在26例可评估患者中，联合疗法的ORR（客观缓解率）为54％。Bardia指出，使用该联合疗法，大多数患者（> 90％）的肿瘤均有一定程度的下降。
该联合用药的Ⅰ/Ⅱ期研究还在进行中，共计划纳入97例患者，预计完成日期为2020年5月(NCT 0310957)，目前仍可以申请入组该试验。
疾病控制率100%，靶向HER3抗体偶联药U3-1402闪亮登场
U3-1402是日本第一三共制药研发的HER3抗体偶联体药物，由HER3抗体patritumab和新型拓扑异构酶I抑制剂DX-8951衍生物（DXd）组成。HER3在多种癌症中过表达，包括肺癌、结直肠癌和乳腺癌等。
HER3在乳腺癌中的过度表达与生存率降低有关，但目前尚无批准的针对HER3的疗法，这使其成为人们极为关注的治疗靶标。为此，正在进行的I / II期研究（NCT02980341）正在探索ADC药物U3-1402在HER3过表达的乳腺癌患者中的安全性和有效性。初步研究结果显示，42位患者的中位随访时间为10.5个月，U3-1402的ORR（客观缓解率）在所有剂量组均为42.9％。这包括4 mg / kg剂量治疗的患者的ORR为40％，6.4 mg / kg剂量治疗的患者为60％。DCR（疾病控制率）为90.5％，4 mg / kg剂量组为86.7％，6.4 mg / kg剂量组为100％。
小结
三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌比例的15%，50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。
然而，新型抗体偶联药物的研发进展，给三阴乳腺癌患者带来了巨大的治疗希望，我们希望2020年会有更多成功的研究数据报道。
来自：onclive
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