每年的3月份第二个星期四定为世界肾脏日，今年3月12日为第十五届世界肾脏日，本次主题为“人人可享、处处可及——从预防到诊治”。目前全世界患肾病的人口已超过5亿，其中一部分则是急慢性中毒所引起的肾脏病变，这已经成为全球性公共卫生问题。

什么是中毒性肾病？

中毒性肾病是由肾毒化学物质引起的肾脏功能和结构损伤，常以肾毒物质的名称命名。常引起中毒性肾损伤的化学毒物有汞、铅、镉、砷化氢、四氧化碳、三氯乙烯、乙二醇、黄磷等。此外，临床上所有的药物过量中毒引起的肾损伤亦属此范畴。

肾脏是毒物排泄器官之一，肾脏血流量丰富，肾脏重量不到体重的0.4%而血流量却占全身25%，达到4.2ml/min/g。血中有害物质得以大量进入肾脏，易受毒物危害；而肾髓质相对于肾皮质血流量少，易受缺氧的损害。毒物经肾小球滤过后，由于肾小管的高度浓缩功能以及回收和排泄功能，原尿99%水份在此被重吸收（约浓缩50倍），肾小管可重吸收和主动排泄重金属和某些有机物，使之毒物浓度增高，有害物质得以集中在肾细胞而发挥毒性，这是肾小管易受损害和坏死的原因。除此之外，肾脏具有按重量计全身最大的内皮细胞网，约达0.005m2/g，为免疫性损伤提供了结构基础。

化学毒物如何损伤肾脏

1.直接毒性损伤 与毒物暴露强度密切相关，具体机制为以下几点：

①与生物膜结构结合，或与必需元素竞争配体；

②与酶蛋白结合或与酶竞争受体，致酶活性抑制；

③造成细胞内钙超载，激活钙介导的生化过程，诱发“瀑布效应”；

④激活自由基生成或转化过程，诱发脂质过氧化反应，导致细胞损害甚至坏死、凋亡。

2.循环障碍 大量外源性化学物、代谢物以及炎症因子等进入血液引起反射性肾血管痉挛，使肾血流量骤降；毒物的化学毒性造成肾小管重吸收障碍，通过管-球反馈机制引起肾动脉收缩，肾组织缺血缺氧，导致过量氧自由基生成及肾脏脂质过。

3.机械性堵塞 有些化学物质（如草酸、乙二醇等）或代谢物可在肾小管内形成结晶，有些化学物质（如砷化氢、萘、铜盐、肼、酚、苯的氨基及硝基化合物、杀虫脒等）可引起血管内溶血，形成血红蛋白管型；有些化学毒物（如一氧化碳、乙醇、甲苯等）可引起横纹肌溶解，出现肌红蛋白尿及管型，均会堵塞肾小管。肾小管的酸性环境会使色素蛋白荷有正电，与管腔中荷负电的Tamm-Horsfall蛋白（THP）聚合沉淀，加重肾小管堵塞，机械压迫、堵塞，可造成肾小管坏死。

4.免疫反应 不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等，造成肾脏损害。虽不属中毒，但仍属化学性损伤的重要机制，故在此列出。

5.致癌作用 有些化学毒物可通过诱发染色体点突变、染色体易位、DNA重排、DNA缺失、DNA甲基化能力缺失等机制引起原癌基因激活及过量表达，或是抑癌基因丢失或失去功能，最终诱发肾脏和其他泌尿系恶性肿瘤。

中毒性肾病有什么表现？

中毒性肾病临床表现与其它原因引起的急慢性肾病一样。常见的临床类型有：急性中毒性肾病、慢性中毒性肾病、肾病综合征及范可尼综合征（Fanconi综合征）等。

急性中毒性肾病

急性中毒性肾病常由于毒物直接作用于肾脏以及肾缺血引起以急性肾功能衰竭为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍和结构损伤。临床表现除有全身性症状外，轻者可出现蛋白尿、血尿、管型尿；重者可无尿，血中肌酐、尿素氮等增高，伴有高钾血症、代谢性酸中毒等。患者如能渡过无尿期，则进入多尿期后逐渐恢复。根据发病机制和临床特点，可分为以下三型：

1.急性肾小管坏死 多由于毒物的直接毒性引起的，具有明显量效关系，定位性较强，近曲小管为最常见的损伤部位。常见病因为重金属、卤化烃、酚类、农药等。镜下可见细胞变性、坏死及溶解，肾小管上皮变薄，管腔扩大，间质水肿、细胞浸润等，基膜多为完整。尿中出现大量肾小管上皮细胞及颗粒管型，红细胞及蛋白量不大，早期即可出现肾小管功能障碍，可很快进展为急性肾功能衰竭。

2.急性肾小管堵塞 化学物质或其毒作用后果造成肾小管机械性堵塞。常见于砷化氢等导致的溶血物质，一氧化碳、乙醇等导致的肌红蛋白尿物质，以及乙二醇等在肾小管形成结晶。镜下可见，肾小管腔内充满堵塞物，堵塞部上方充斥尿液，管腔上皮变薄，堵塞部上皮细胞肿胀、变性、坏死，管腔内有细胞溶解物、炎性细胞及渗出物，间质水肿。患者常以茶色尿、酱油色尿或结晶尿起病，伴不同程度的肾绞痛或突发性少尿、无尿。如有血管内溶血表现，多提示为血红蛋白尿所致；如出现肌肉胀痛或伴血中肌酸激酶、醛缩酶升高，提示为肌红蛋白尿所致。

3.急性过敏性肾炎 包括急性间质性肾炎、急性肾小球肾炎及其他过敏性肾炎（急性过敏性血管炎综合征，溶血性尿毒症综合征）。

（1）急性间质性肾炎：早年报告的急性间质性肾炎多为感染所致，近二、三十年，药物引起的急性间质性肾炎日渐增多，如青霉素类、头孢菌素类等；实际上，任何可引起过敏的物质皆可能诱发急性间质性肾炎，包括环境或职业性化学物质，常见的病因为重金属（金、铋、汞等）、生物毒素（蜂毒等）。主要病理改变为镜下可见肾间质水肿，弥漫性炎性细胞浸润，以淋巴细胞、单核细胞和嗜酸细胞为主；肾小管常被累及，发生变形、坏死，免疫荧光检查可见肾小管基膜免疫球蛋白、补体沉积。

化学性急性间质性肾炎多有1～2周的潜伏期，临床表现与感染性急性间质性肾炎无大差异，化验检查可见尿中有多量红细胞、白细胞（尤其是嗜酸性粒细胞），但细菌检查阴性。

（2）急性肾小球肾炎：循环中的免疫化合物沉积于在肾小球基膜，或抗原物质植入肾小球基膜导致原位免疫复合物形成，是人类急性肾小球肾炎最常见的两种机制，常见病因为金属（金、银、汞、镉等）、有机溶剂（汽油、三氯乙烯等）、生物毒素（蛇毒、蜂毒、花粉等）以及药物（抗癫痫药、降血糖药、降压药等）。

病理可见主要为肾小球充血，内皮细胞增生肿胀，血管腔堵塞；系膜增生、细胞浸润及纤维蛋白沉淀；肾小管细胞也可受累，发生混浊肿胀。其主要临床表现为血尿、蛋白尿，严重者可很快进展为急性肾功能衰竭，亦可发生肾病综合征，与一般原因引起的急性肾小球肾炎相同；但吸入汽油等有机溶剂导致的肺出血-肾炎综合征则是较为特殊的化学性急性肾小球肾炎，其临床表现亦有其特点。

（3）其他类型的急性过敏性肾炎：

1）过敏性血管炎综合征：本病较为罕见，常见病因为病毒、细菌等感染，碘、溴、砷等化学物质，以及青霉素、磺胺类、别嘌呤醇等药物。病理表现为坏死性肾小球炎，肾小球血管壁大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润及节段性纤维蛋白样坏死，伴急性间质性肾炎表现，体内其他器官小动脉亦可同时累及。临床上主要表现为血尿，伴轻度蛋白尿，镜下可见红细胞变形，进展较快，可很快引起急性肾功能衰竭；由于常伴全身性过敏表现，有的尚可在血中查见抗中性粒细胞胞浆抗体，提示为过敏反应引起。

2）溶血性尿毒症综合征：本病较为罕见，主要病因为感染、药物，近年来，生物、毒素（蛇毒、蜂毒）及工业性化学品（如碘、砷、一氧化碳等）引起溶血性尿毒症综合征也有报告。该病的发生乃致病因素损伤肾小球毛细血管内皮后，引起血小板、纤维蛋白聚集，形成纤维蛋白网，流经受损处的红细胞受到蛋白网机械阻撞后破裂，从而导致血管内溶血、血栓形成、血小板计数下降、肾血循环障碍。病理改变呈典型血栓性微血管病表现，严重者小动脉也受累，引起肾皮质坏死；病程晚期，可有肾小球玻璃样变及硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化；除肾脏损害外，中枢神经系统及肺、心、胃肠也可发生微血管栓塞及坏死。此病临床特点为接触致病化合物1～2周后出现溶血性贫血、血小板减少症、急性肾功能不全三联综合征。外周血涂片可见形态多样的破碎红细胞，血浆中乳酸脱氢酶（LDH）及其同工酶、丙酮酸脱氢酶活性升高，严重者可很快发生急性肾功能衰竭。

慢性中毒性肾病

主要指长期接触较低剂量化学毒物所引起的肾脏功能障碍和结构损伤。能引起慢性肾小管-间质性肾病的毒物主要有镉、汞、铅等。轻者可无明显症状，亦可有高血压、贫血，检查有蛋白尿、管型尿、尿浓缩功能障碍等；重者可逐渐出现慢性肾功能衰竭，有不同程度的氮质血症和代谢性酸中毒，预后较差。根据发病机制及临床特点，可分为以下三种临床类型：

1.肾小管功能障碍 主要由具有直接肾脏毒性的化学物质（如镉）引起，多引起近曲小管功能障碍。由于剂量较低，肾脏多无明显结构变化，仅在电镜下偶尔显示某些超微结构异常，如肾小管绒毛脱落、线粒体肿胀变性、溶酶体增生、游离核蛋白小体增生解聚、内质网扩张等，个别毒物(铀、锂，甲苯、棉酚等)或药物(两性霉素B、解热镇痛剂)也可引起远曲小管功能障碍。临床表现取决于损伤部位，近曲小管损伤主要为低分子蛋白尿等Fanconi综合征样表现：远曲小管损伤则以尿浓缩不良、尿液偏碱（pH>5.5）、尿钾增多等为特征；及时停止病因接触可完全康复，预后较好。

2.无症状性蛋白尿 最常见于长期接触重金属者如汞、金、镉等。主要因肾小球滤对血浆蛋白的“静电屏阻”减码所致，而非真正的肾小球结构损伤。多表现为轻度白蛋白尿（<2g/24h），其他临床症状并不明显。病理学检查常无明显异常，电镜下可见轻度上皮细胞足突融合、系膜区和内皮下有电子致密物与重金属离子结合形成的阳离子蛋白沉积。若发病后仍继续接触病原化合物，上述蛋白沉积物则有可能引起类似原位性免疫复合物性肾炎，而使蛋白尿加重，并可出现血尿，少数病人甚至表现为肾病综合征。汽油等有机溶剂尚可在敏感个体诱生抗肾小球基底膜抗体，引起肾小球损伤。

3.慢性间质性肾炎 也称为慢性肾小管-间质性肾病，主要病因为慢性肾间质感染。近年发现药物 (解热镇痛剂为最主要品种)、重金属(铅、汞、镉、锂、铀等)等引起的慢性间质性肾炎也不少。本病由肾间质及肾小管损伤引起，肾小球初时并不受累，起病十分隐匿，常无突出临床症状仅尿液检验示有肾小管功能障碍，如尿渗透压或比重降低、尿钠增多、低分子蛋白尿、肾小管性酸中毒、尿磷和尿钙排出增加等。光镜下见肾间质淋巴细胞及单核细胞浸润，伴不同程度纤维化，肾小管扩张、萎缩、变形，病变多呈灶状分布。晚期可见肾小管为纤维组织代替，肾小球最终亦发生纤维化，肾内小动脉内膜增厚，管腔狭窄；双肾外观缩小变形，表面凹凸不平。此时，肾脏功能严重减退，除前述表现加重外，肾小球滤过率亦明显下降。表现为多尿、贫血、高血压、低血钙、低血磷、软骨病，血浆尿素氮和肌酐升高，最终导致慢性肾功能衰竭。

肾病综合征

化学毒物所致的肾病综合征是中毒后引起的免疫反应，特点是长期出现大量蛋白尿，伴有低蛋白血症、高脂血症、全身水肿。

1.大量蛋白尿 大量蛋白尿是肾病综合征患者最主要的临床表现，也是肾病综合征的最基本的病理生理机制。大量蛋白尿是指成人尿蛋白排出量>3.5g/d。在正常生理情况下，肾小球滤过膜具有分子屏障及电荷屏障，致使原尿中蛋白含量增多，当远超过近曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。在此基础上，凡增加肾小球内压力及导致高灌注、高滤过的因素（如高血压、高蛋白饮食或大量输注血浆蛋白）均可加重尿蛋白的排出。

2.低蛋白血症 血浆白蛋白降至<30g/L。肾病综合征时大量白蛋白从尿中丢失，促进白蛋白在肝脏代偿性合成，也使肾小管分解蛋白增加。当肝脏白蛋白合成增加不足以克服丢失和分解时，则出现低白蛋白血症。此外，肾病综合征患者因胃肠黏膜水肿导致饮食减退、蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失，也是加重低白蛋白血症的原因。

除血浆白蛋白减少外，血浆的某些免疫球蛋白（如IgG）和补体成分、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌素结合蛋白也可减少，尤其是大量蛋白尿，肾小球病理损伤严重和非选择性蛋白尿时更为显著。患者易产生感染、高凝、微量元素缺乏、内分泌紊乱和免疫功能低下等并发症。

3.水肿 肾病综合征时低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，使水分从血管腔内进入组织间隙，是造成肾病综合征水肿的基本原因。近年的研究表明，约50%患者血容量正常或增加，血浆肾素水平正常或下降，提示某些原发于肾内钠、水潴留因素在肾病综合征水肿发生机制中起一定作用。

4.高脂血症 肾病综合征合并高脂血症的原因目前尚未完全阐明。高胆固醇和（或）高甘油三酯血症，血清中低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和脂蛋白α浓度增加，常与低蛋白血症并存。高胆固醇血症主要是由于肝脏合成脂蛋白增加，但是在周围循环中分解减少也起部分作用。高甘油三酯血症则主要是由于分解代谢障碍所致，肝脏合成增加为次要因素。

Fanconi综合征

一些重金属如镉、汞等中毒，使近曲肾小管受损，重吸收功能障碍，出现低分子量蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、高磷酸尿、低钙血症、低钾血症等。一般进展较慢，病人最后可发生慢性肾功能衰竭。长期低钙血症，可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。

如何预防警惕肾脏病？

肾脏病早期可以出现以下信号，如：

（1）乏力、容易疲劳、精神不振等；

（2）尿中出现泡沫增多且不易消散；

（3）尿液颜色变深；

（4）血尿；

（5）夜尿次数及尿量增多；

（6）尿量明显增多或减少；

（7）反复眼睑或下肢水肿；

（8）血压增高；

（9）不明原因的贫血、牙龈出血等；

（10）不明原因的皮肤瘙痒、抽筋等；

（11）不明原因的食欲减退等；

（12）腰酸、腰痛（一般为钝痛、胀痛，与活动、体位改变无关联）。

有以上表现，则需重视，建议就医进一步检查明确。

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關鍵字: 急慢性 化学 公共卫生