20世紀10年代，美國海軍發現自己在主力艦方面有被邊緣化的危險。英德海軍競賽如火如荼，使得兩國主力艦水平飛躍提升。
同時，也帶動了其他國家主力艦的跟風發展，特別是假想敵日本海軍，其金剛級戰列巡洋艦的水平已經壓過世界各國，而此時美國戰列巡洋艦方面還是一片空白。鑑於這種情況，美國在1916年決定啟動列剋星敦級戰列巡洋艦的研製工作。
按照美軍計劃，列剋星敦級戰列巡洋艦將配備新一代主炮。為了降低研製風險，美國決定參考之前做法，推出現有戰列艦主炮的改進版。當時美國戰列艦的主炮為356毫米45倍徑主炮，於是新式主炮也隨之成為356毫米艦炮加長版，新艦炮於1916年研製，1918年研製成功，美國稱之為14寸50倍徑馬克4型艦炮。
全炮重81.42噸，長181.35米，其中炮管長18米。以15°仰角射擊時，該炮能將636千克穿甲彈射至22.86千米。炮口初速850米/秒。
356毫米50倍徑馬克4型艦炮的裝備歷程則略顯意外。在1917年動工建造的新墨西哥級戰列艦原本計劃配備406毫米艦炮，但隨後該型艦炮的研製工作滯後於計劃。美國海軍便將356毫米50倍徑馬克4型艦炮當做了該級戰列艦主炮。之後，該炮又成了田納西級戰列艦的主炮，而原本計劃中裝備該炮的列剋星敦級戰列巡洋艦，則在《華盛頓海軍條約》中被廢棄。
值得一提的是，雖然356毫米50倍徑炮只裝備了兩級五艘戰列艦，但該型艦炮卻是美國海軍第一型裝在三聯裝主炮塔內的戰列艦主炮。因此356毫米50倍徑炮的裝備數量仍然較為可觀，達60門。
有意思的是，最早將356毫米50倍徑炮應用於實戰的卻不是美國海軍，而是美國陸軍。1918年美國參戰後，美國以356毫米50倍徑炮為基礎開發出了列車炮，用以轟擊德國鐵路樞紐。
356毫米50倍徑馬克4型艦炮裝備部隊後，美國海軍還推出其改進型馬克6型。二者差別不大，但都面臨射彈散佈較差的問題。
1935年，美國海軍推出了馬克7型，基本解決了散佈問題。1942年，又換裝了馬克11型。馬克11型的主要改進措施是炮管內鍍鉻，仰角提升至30°，射程隨之提升到33.6千米。
美國參加二戰後，裝備著356毫米50倍徑艦炮的美國戰列艦參加了多場重要戰役，全部位於太平洋戰場。
在大多數戰役中，356毫米50倍徑艦炮只是用來對地攻擊。如1942年的阿留申群島戰役、1944年的誇賈林環礁戰役以及1944年的關島戰役等等。但356毫米50倍徑艦炮也參與了蘇里高海峽海戰。
在這場人類歷史上最後一次戰列艦對決中，參與伏擊日本扶桑級戰列艦的六艘美國戰列艦中，有三艘使用的是356毫米50倍徑艦炮。
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