一项新的研究表明，使用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的靶向基因测序方法可覆盖有限数量的相关基因改变，可帮助预测晚期非小细胞肺癌（NSCLC）对PD-1阻断的治疗反应。 103）。这可能代表了一种无创，相对简单的方法来帮助指导治疗方案的修改，但仍需要进行前瞻性验证。
法国图卢兹大学医院的尼古拉斯·吉伯特（Nicolas Guibert）医学博士在ASCO-期间介绍了这项新研究，他说，肿瘤突变负担（TMB）是一种新兴的免疫疗法反应生物标志物，但它有许多局限性。 SITC临床免疫肿瘤学研讨会。评估TMB涉及昂贵的生物信息学，并且由于合适组织的可用性以及对全外显子组测序或至少非常大的基因组的需要，其可行性有限。
吉伯特博士说：“我们假设通过使用更多有限的基因组并针对ctDNA进行靶向测序，关注有限数量的相关变异，我们可以预测对PD-1抑制剂的反应。”
研究人员使用了下一代测序（NGS），重点研究了98位在晚期NSCLC二线治疗中接受nivolumab的患者队列中36个基因的改变。测序是在开始尼武单抗之前和治疗开始后1个月对血浆样品进行的。在86例可评估患者中，有39例对PD-1疗法有反应，而47例没有反应。共有67位可评估患者的ctDNA有可检测的改变，而19位则没有。
他们根据ctDNA中检测到的某些改变的存在或不存在发现了几种结局差异。在PTEN或STK11改变的患者中（14例），中位无进展生存期（PFS）为2个月。在没有这种改变的患者中，PFS的中位数为8个月。
与KRAS或TP53突变相反。在具有这些突变之一或全部两种的患者中（34例），中位PFS为11个月，而没有突变的患者中位PFS仅2个月。
基于这些结果，研究人员提出了一种算法，该算法可用于根据ctDNA配置文件选择要进行免疫治疗的患者。该算法基于ctDNA，可靶向的驱动程序（包括BRAFV600E，EGFR或ALK）的存在（这将导致基因型导向的靶向治疗），然后出现STK11 / PTEN和KRAS / TP53突变。在这个队列中，没有可检测到的ctDNA的患者的PFS中位数为3.5个月。那些有STK11或PTEN突变被认为是“免疫低”，有2个月的中位数PFS，并可能应接受化疗。那些与KRAS和/或TP53突变被认为是“高免疫力”，中位PFS为14个月，应使用PD-1抑制剂治疗。
这项研究还发现，ctDNA的早期变异可以准确地区分对PD-1的治疗反应者与非反应者。在1个月时下降的患者的中位PFS为10个月，而6个月PFS率为74％；那些在1个月时ctDNA增加的人的中位PFS为2个月，而6个月PFS的比率仅为16％。Guibert博士指出，改变等位基因分数的临界点会改变这种预测效果。
吉伯特博士总结道：“涵盖少数相关改变的等离子NGS可以准确预测PD-1阻滞下的持续反应。” “使用一项单一测试，血浆NGS可以无创地指导患者接受靶向治疗或免疫检查点抑制剂并跟踪治疗反应。”
加利福尼亚大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的史蒂芬·M·杜比奈特（Steven M. Dubinett）博士讨论了这项研究，并指出了该方法的几个突出问题。他问：“这些血浆ctDNA测试的性能特征是否足以在早期时间点改变治疗方法？” 他还想知道靶向测序方法在NSCLC中是否足够？在这项研究中，很难辨别是什么驱动了某些结果，例如EGFR突变负荷有限或STK11突变的存在是否导致某些患者的不良结果。
Guibert博士还指出，这是一项针对少数患者的回顾性研究，该方法仍需要在未选择的较大患者人群中进行前瞻性验证。–大卫·列维坦（David Levitan）
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